Исследование предполагает, что TEPP-46 может усугубить рассеянный склероз, а не лечить его

Использование небольшой молекулы под названием TEPP-46 для блокирования неметаболической функции фермента пируваткиназы M2 (PKM2) в Т-хелперных (Th) иммунных клетках не уменьшало тяжести заболевания и не перенаправляло воспаление и повреждение нервной системы из спинного мозга в мозг в мышиной модели рассеянного склероза (РС), сообщается в исследовании. Эти результаты ставят под сомнение предыдущие доклинические данные, подтверждающие, что TEPP-46 является потенциальной терапией рассеянного склероза, […]

The post Исследование предполагает, что TEPP-46 может усугубить рассеянный склероз, а не лечить его first appeared on SG35 - Журнал новости рассеянного склероза.

Использование небольшой молекулы под названием TEPP-46 для блокирования неметаболической функции фермента пируваткиназы M2 (PKM2) в Т-хелперных (Th) иммунных клетках не уменьшало тяжести заболевания и не перенаправляло воспаление и повреждение нервной системы из спинного мозга в мозг в мышиной модели рассеянного склероза (РС), сообщается в исследовании.

Эти результаты ставят под сомнение предыдущие доклинические данные, подтверждающие, что TEPP-46 является потенциальной терапией рассеянного склероза, и необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить эффекты соединения.

«Это было совсем не то, что мы ожидали», – сказал в пресс-релизе доктор философии Альбан Готье  . Готье – первый автор исследования, нейробиолог из Медицинской школы Университета Вирджинии и его Центра иммунологии мозга и Глии.

«Основная идея состоит в том, что мы должны быть очень осторожными и провести более фундаментальные исследования, прежде чем предлагать использовать это в клинических испытаниях», – добавил Готье.

Исследование « Модуляция активности PKM влияет на дифференцировку клеток TH17 » было опубликовано в журнале Science Signaling .

Т-хелперы работают, нанимая и активируя другие иммунные клетки. Две из его подгрупп, Th1 и Th17 , продуцируют провоспалительные молекулы – IFN-гамма через Th1 и IL-17 через Th17, которые, когда присутствуют в необычно высоких уровнях, связаны с развитием аутоиммунных заболеваний, таких как РС.

PKM2 – это фермент, который в основном известен своей ролью в гликолизе – энергетической метаболической реакции, основанной на расщеплении сахара (глюкозы) внутри клеток. Однако все больше данных свидетельствует о том, что PKM2 выполняет ряд неметаболических функций, зависящих от его проникновения в ядро ​​клетки, где он взаимодействует с другими молекулами для регулирования активности генов.

Предыдущие исследования показали, что PKM2 является ключевым фактором созревания клеток Th17 и Th1 и аутоиммунного воспаления . Хотя некоторые из этих данных были получены из генетической делеции PKM2 из Th-клеток, большинство было основано на супрессии PKM2 посредством TEPP-46.

Первоначально разработанный для борьбы с раком, TEPP-46 представляет собой небольшую молекулу, которая избирательно предотвращает транслокацию PKM2 в ядро ​​и, следовательно, его неметаболические и регуляторные функции генов.

Примечательно, что предыдущие данные показали, что обработка Th-клеток TEPP-46 значительно снижает их созревание в клетки Th17 и Th1 и снижает тяжесть заболевания на мышиной модели рассеянного склероза, называемой экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE).

Однако Gaultier и его коллеги теперь показывают, что TEPP-46 действительно может способствовать изменениям созревания Th и активности, связанных с развитием MS.

Используя Th-мышиные клетки, выращенные в лаборатории, команда обнаружила, что, хотя TEPP-46 эффективно подавляет созревание Th17 и продукцию IL-17, он также способствует созреванию продуцирующих IFN-гамма клеток Th1 и клеток Th17, которые продуцируют молекулу под названием GM- CSF. Исследователи пишут, что Th-клетки, продуцирующие GM-CSF, «все чаще признаются как способствующие РС».

Кроме того, TEPP-46 также блокировал созревание регуляторных Т-клеток (Tregs), иммунных клеток, которые обычно подавляют иммунные и воспалительные реакции, подавляя активность провоспалительных клеток, таких как Th17 и Th1. У пациентов с рассеянным склерозом Tregs часто проявляют нарушенную активность или обнаруживаются в уменьшенном количестве.

Было обнаружено, что эти вызванные TEPP-46 изменения в популяциях Т-клеток перенаправляют – посредством неясных процессов – иммунные клетки, воспаление и повреждение нервных клеток из спинного мозга в мозг в модели EAE мыши.

«В этой животной модели рассеянного склероза большая часть воспаления происходит в спинном мозге», – сказал Готье. «Используя [TEPP-46] и перепрограммировав иммунные клетки, мы смогли переместить патологию [признаки заболевания] из спинного мозга в мозг, что лучше имитирует человеческое заболевание», – добавил он.

Он также добавил, что этот подход, хотя его нельзя назвать лечением, «мог бы быть очень полезным» для создания более совершенных мышиных моделей РС.

Исследователи также обнаружили доказательства того, что не все эффекты TEPP-46 были связаны с PKM2, что позволяет предположить существование других целей, которые могут привести к нежелательным эффектам «не по цели» и побочным эффектам.

В целом, эти результаты не подтверждают терапевтический потенциал TEEP-46 и его использование при рассеянном склерозе, в отличие от предыдущих данных. Поскольку исследователи не до конца понимают причины этих расхождений, они подчеркнули, что для их выяснения необходимы дальнейшие исследования.

The post Исследование предполагает, что TEPP-46 может усугубить рассеянный склероз, а не лечить его first appeared on SG35 - Журнал новости рассеянного склероза.