Роль диеты при рассеянном склерозе
Доказательства роли специфических компонентов пищи при рассеянном склерозе
Насыщенный жир
Насыщенные жиры, определяемые наличием максимального числа атомов водорода, связанных с каждым атомом углерода в цепи жирных кислот, были связаны с воспалением и в значительной степени виноваты в росте сердечно-сосудистых заболеваний в развитых странах [ 59 ]. Несколько механизмов потенциально имеют отношение к РС. Хотя в последнее время были подняты вопросы, как правило , признается , что потребление насыщенных жиров повышает уровень холестерина ЛПНП [ 59 ], который связан с плохими результатами в РС [ 30 — 33 ]. Насыщенные жиры напрямую воздействуют на врожденную иммунную систему посредством активации провоспалительных толл-подобных рецепторов, приводя к последующим последствиям, включая увеличение NF-κB [ 60]. Они также могут косвенно влиять на эти пути путем повышения уровня эндотоксина [ 61 ]. Влияние на адаптивную иммунную систему также, вероятно, важно. В модели РС на животных у мышей, получавших «западную» диету с высоким содержанием жиров, наблюдалось ухудшение клинических показателей, связанных с увеличением инфильтрации Т-клеток и макрофагов и экспрессией в спинном мозге провоспалительных цитокинов IL-1B, IL-6 и IFNγ [ 62 ]. , Интересно, что длина цепи жирных кислот, по-видимому, является важным фактором, определяющим конечные эффекты. Длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA), такие как те, которые обычно встречаются в обработанных пищевых продуктах, представленных в «западных» диетах, способствуют дифференциации наивных Т-клеток в провоспалительные T H 1 и T H17 клеток, по-видимому, опосредованы членами семейства киназ MAP, включая p38 и JNK1 [ 63 ]. У мышей, получавших рацион, богатый LCFA, обнаруживалось более выраженное EAE по сравнению с теми, кто получал стандартную диету. Напротив, было показано, что короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) способствуют дифференцировке регуляторных Т-клеток с последующей продукцией противовоспалительных цитокинов [ 63 , 64 ]. Вместо употребления в пищу SCFA в основном вырабатываются кишечной микробиотой в ответ на диетическое потребление богатых клетчаткой растительных продуктов и поэтому обсуждаются ниже (см. « Фрукты, овощи и цельное зерно »).
С эпидемиологической точки зрения Свонк наблюдал географические различия в частоте возникновения РС, которые могут быть связаны с потреблением жиров, особенно жиров, полученных из продуктов животного происхождения, таких как мясо и молочные продукты, впервые опубликованных в 1950 году [ 17 , 65 ]. Впоследствии он провел длительное исследование, которое началось в 1951 году, когда 144 пациента с РС согласились соблюдать диету с пониженным потреблением насыщенных жиров (<20 г / день). Позднее участников классифицировали как «хороших людей, сидящих на диете», если они продолжали следовать этой рекомендации, или «плохих людей, сидящих на диете», если они потребляли более 20 г насыщенных жиров в день. Клиническое наблюдение продолжалось для многих субъектов в течение 34 лет [ 66 ] и для небольшой группы в течение 50 лет [ 67].]. Те, кто придерживался диеты, показали значительно меньше инвалидности и имели более низкий уровень смертности, чем те, кто этого не делал. Однако отсутствие рандомизации или измерения потенциальных смешивающих факторов затрудняет интерпретацию этих результатов. Тем не менее, это интересные наблюдения, которые требуют продолжения в эпоху современных исследований.
Совсем недавно в проспективном исследовании по РС у детей со строго собранной информацией о заболевании от 219 участников с медианой почти 2 года была отмечена связь между потреблением энергии из жира и частотой рецидивов (скорректированное отношение рисков для 10% увеличения потребления энергии из жира 1,56). , р = 0,027) [ 68 ••]. Примечательно, что такое же увеличение потребления энергии из насыщенных жиров утроилоэтот риск (скорректированное отношение рисков для 10% увеличения потребления энергии из насыщенных жиров 3,37, р = 0,009). Эти ассоциации остались после поправки на потенциальных факторов, включая возраст, пол, этническую принадлежность, социально-экономический статус, продолжительность заболевания, использование терапии, модифицирующей заболевание РС, общее потребление энергии и ИМТ.
На сегодняшний день не было проведено никаких проспективных контролируемых исследований, посвященных потреблению насыщенных жиров, хотя диета Макдугалла, растительная диета с очень низким содержанием жира (обсуждается ниже), в настоящее время изучается как потенциальная стратегия борьбы с усталостью при РС.
Полиненасыщенные и мононенасыщенные жиры
Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) содержат множество двойных связей в цепи жирных кислот и содержатся в таких продуктах, как рыба, грецкие орехи и семена льна. В частности, существует большой интерес к омега-3 жирным кислотам (первая двойная связь в третьем положении углерода), особенно к альфа-линоленовой кислоте (ALA), в основном растительного происхождения, и эйкозапентаеновой кислоте (EPA) морского происхождения и докозагексаеновой кислоте. (ДГК). ПНЖК уменьшают воспаление за счет превращения в противовоспалительные простагландины E1 и E2 с последующим влиянием на выработку цитокинов, миграцию лейкоцитов и другие компоненты иммунной системы [ 69]. Исследования на животных показали положительное влияние PUFA на EAE, включая снижение продукции воспалительных цитокинов и индуцированных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), в инфильтрирующих Т-клетках ЦНС [ 70 , 71 ]. В дополнение к иммуномодулирующим эффектам, модели на животных предполагают, что ПНЖК предотвращают демиелинизацию и способствуют нейропротекции и ремиелинизации. На токсической модели демиелинизации у животных (купризон) предварительная обработка крыс ЭПК приводила к снижению массы тела и увеличению содержания цереброзида в головном мозге [ 72 ]. Мыши, получавшие купризон и получавшие диету из лосося, показали меньший объем поражения, меньшую демиелинизацию и улучшенную ремиелинизацию в мозолистом теле по сравнению с контрольной группой [ 73 ].
Эпидемиологические исследования, связанные с приемом ПНЖК у пациентов с РС, показали противоречивые результаты. Предыдущее исследование, в котором использовались когорты I и II исследований здоровья медсестер, в которых было выявлено 195 случаев заболевания РС среди почти 200 000 зарегистрированных, отметило незначительную тенденцию к обратной взаимосвязи между потреблением АЛК и частотой возникновения РС [ 74 ]. В последующем исследовании с продолжительным периодом наблюдения было выявлено 479 случаев РС и отмечена значительная обратная связь как между общим потреблением ПНЖК, так и риском АЛК и РС (верхняя граница ЧСС против нижнего квинтиля 0,67 и 0,61 соответственно) [ 75 ]. Тем не менее, другие исследования предполагают важность приема ПНЖК на морской основе. Шведское исследование «случай-контроль» выявило снижение частоты РС среди тех, кто сообщил о высоком потреблении жирной рыбы (скорректированное отношение шансов 0,82) [76 ]. Аналогичным образом, австралийское исследование показало, что значительно уменьшился риск первого клинического демиелинизирующего события среди тех, кто сообщил о высоком потреблении омега-3 жирных кислот (скорректированное отношение шансов 0,61), особенно когда они были морскими, а не растительными (скорректированное отношение шансов 0,54) [ 77 ]. В дополнительном исследовании была отмечена связь между потреблением свежей рыбы и появлением РС независимо от уровня витамина D [ 78 ].
Клинические испытания, касающиеся потребления ПНЖК, дали противоречивые результаты [ 79 — 83 ]. Примечательно, что исследования, проведенные до настоящего времени, были в основном связаны с добавками ПНЖК, а не с пищевыми продуктами, хотя некоторые из них также включали диетические рекомендации, такие как исследование 31 пациента с РС, случайным образом назначенного для дополнения диеты с низким содержанием жира рыбьим жиром или оливковым маслом [ 83 ].
Мононенасыщенные жиры (MUFA) с одинарной двойной связью в цепи жирных кислот содержатся в таких продуктах, как оливковое масло, авокадо и некоторые орехи. На сегодняшний день проведена небольшая экспериментальная работа, непосредственно связанная с потреблением мононенасыщенных жирных кислот и развитием РС или развитием болезни. Тем не менее, они представляют потенциальный интерес для РС, учитывая установленные преимущества средиземноморской диеты при когнитивном старении [ 84 , 85 ], учитывая параллели с РС как нейродегенеративное заболевание. В настоящее время проводится пилотное клиническое испытание модифицированной средиземноморской диеты с высоким содержанием ПНЖК и МНЖК (см. Ниже).
Молочные продукты
Дефицит витамина D является фактором риска развития РС [ 7 , 86 ], а также негативным прогностическим фактором при РС [ 87 ]. Учитывая, что молочные продукты обычно обогащены витамином D, можно ожидать отрицательную связь между потреблением молока и риском рассеянного склероза. Тем не менее, работа с использованием когорт исследования здоровья медсестер показала повышенный риск развития РС среди женщин с высоким потреблением цельного молока в подростковом возрасте [ 88]. Женщины, которые потребляли цельное молоко 3 или более раз в день, имели на 47% повышенный риск развития РС по сравнению с теми, кто употреблял <1 порцию в день. Несколько гипотетических механизмов могут объяснить это открытие. Пациенты с РС показали аномально повышенную реакцию Т-клеток на молочные антигены, отличаясь при определенных эпитопах от пациентов с диабетом 1 типа и без аутоиммунного заболевания у детей [ 89 ] и взрослых [ 90 ]. Молочный белок бутирофилин был вовлечен через антигенную мимикрию с гликопротеином олигодендроцитов миелина в EAE [ 91 ], а также у пациентов с РС [ 92]. Микробиота кишечника также может способствовать этим эффектам. Например, на животной модели воспалительного заболевания кишечника диета с высоким содержанием молочного жира ассоциировалась с увеличением частоты и тяжести колита, связанного с пролиферацией Bilophila wadsworthia и индукцией иммунного ответа T H 1 [ 93 ].
В рамках исследования HOLISM («Результаты в отношении здоровья в выборке людей с РС») 2047 пациентов с подтвержденным РС заполнили вопросник по питанию в дополнение к информации о статусе РС [ 94 ]. Участники, которые сообщили, что не употребляли молочные продукты, с меньшей вероятностью сообщали о недавней активности заболевания и сообщали о более высоком качестве жизни, связанном со здоровьем, по сравнению с теми, кто сообщил о потреблении молочных продуктов. Напротив, исследование, проведенное с использованием реестра Североамериканского исследовательского комитета по РС (NARCOMS), выявило обратную зависимость между общим потреблением молочных продуктов и тяжестью инвалидности (верхний и нижний квинтиль, для тяжелой и легкой инвалидности, ИЛИ = 0,77, р = 0,009) [ 95 ••]. Примечательно, что эти исследования не смогли различить разные виды молочных продуктов.
Фрукты, овощи и цельные зерна
В исследовании HOLISM, описанном выше, более высокое потребление фруктов и овощей было связано с пониженными уровнями активности и инвалидности, о которых сообщали пациенты [ 94 ]. В проспективном исследовании РС у детей, которое обсуждалось выше, отмечалось, что повышенный риск рецидивов, связанных с повышенным потреблением насыщенных жиров, также отмечалось снижение частоты рецидивов при увеличении потребления овощей [ 68 ]. За исключением картофеля и бобовых, увеличение потребления овощей в эквиваленте одной чашки снизило риск рецидива на 50% (коэффициент риска 0,50, р = 0,024).
Пилотное исследование оценило влияние диеты с высоким содержанием овощей / белка (HV / LP, n = 10) по сравнению с типичной «западной диетой» (WD, n = 10) у пациентов с РС в течение 12 месяцев [ 96 ]. По сравнению с WD, группа HV / LP показала уменьшение провоспалительных Т-клеток IL-17 + и PD-1 + и увеличение противовоспалительных моноцитов PD-L1 +. В анализах кишечной микробиоты было отмечено , что семейство Lachnospiraceae является более многочисленным в группе HV / LP по сравнению с группой WD. Только в группе HV / LP численность Lachnospiraceae коррелировала с (противовоспалительными) моноцитами IL-10 + и TGFβ + и клетками Treg.
Небольшая работа была завершена в отношении цельного зерна; однако, они включены сюда, потому что недавнее исследование предполагает связь с течением болезни РС , и существует потенциальная механистическая связь, которая также применима к фруктам и овощам с высоким содержанием клетчатки. В исследовании NARCOMS, описанном выше, отмечена обратная связь между потреблением цельного зерна и инвалидностью, связанной с РС [ 95 ]. Участники в верхнем и нижнем квинтиле потребления цельного зерна имели более низкие шансы тяжелой и легкой инвалидности (отношение шансов 0,78, р = 0,02).
Механистическая связь может заключаться в способности кишечной микробиоты ферментировать пищевые продукты с высоким содержанием клетчатки (определенные зерна, овощи, фрукты) в жирные кислоты с короткой цепью (SCFA). SCFA способствуют иммуномодуляции, способствуя целостности кишечных эпителиальных клеток, индуцируя дифференцировку Tregs [ 64 ] и снижая продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, помимо других эффектов, опосредованных активацией GPCR и ингибированием HDAC [ 97 ]. В EAE предварительная обработка пропионовой кислотой (PA) SCFA облегчала течение болезни, с наблюдаемым увеличением продукции противовоспалительного цитокина IL-10 и количества Foxp3 + Tregs [ 63]. Интересно, что перенос Tregs от мышей, обработанных PA, приводил к улучшению клинического течения EAE и гистологических маркеров тяжести EAE по сравнению с переносом аналогичного количества Tregs от необработанных мышей, что согласуется с важными эффектами PA на функцию Treg, а также на количество.
Другие механизмы могут объяснить потенциальную связь между потреблением фруктов и овощей и РС. Например, крестоцветные овощи содержат незаменимую аминокислоту триптофан. Метаболиты триптофана, которые вырабатываются диетой непосредственно, а также кишечной микробиотой, активируют арильный углеводородный рецептор (AhR). Благодаря AhR эти метаболиты оказывают множественное воздействие на периферическую иммунную систему, включая индукцию FoxP3 + Tregs (прямое воздействие на транскрипцию и косвенные эффекты посредством модуляции дендритных клеток) и IL-10-продуцирующих регуляторных Т-клеток типа 1 (Tr1), а также интерференцию с дифференцировкой клеток Т- Н17 [ 41 ]. Кроме того, некоторые из этих метаболитов способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и активировать AhR на астроцитах [ 43••]. Взаимодействие AhR с SOCS2 ингибирует NF-κB, в конечном итоге ингибируя локальный рекрутирование и активацию моноцитов, активацию микроглии и нейротоксичность [ 42 , 43 ]. Эти эффекты на местную среду ЦНС делают дальнейшее исследование этого пути, особенно в отношении неуловимого нейродегенеративного компонента РС, весьма значительным.
Флавоноиды, фитопигменты, обнаруженные во фруктах и овощах (и других продуктах, таких как кофе и чай), представляющие наиболее распространенный класс полифенолов, также являются агонистами AhR [ 98]. Они действуют через множество других механизмов, связанных с иммуномодуляцией и нейродегенерацией [ 99 , 100 ]. Исследования многих различных флавоноидных соединений продемонстрировали эффективность на моделях животных на РС, включая ослабление EAE [ 101 , 102 ], нейропротекцию [ 103 , 104 ] и даже продвижение ремиелинизации [ 105 , 106]. Тем не менее, важно отметить, что исследования на моделях РС в основном связаны с флавоноидными соединениями, а не с пищевыми продуктами. Положительные эффекты пищевых продуктов и пищевых экстрактов, таких как клубника, шпинат и черника, были продемонстрированы при других нейродегенеративных заболеваниях [ 107 , 108 ], и одно исследование лиофилизированной черники в EAE показало защитный эффект [ 109 ].
Поваренная соль
Доклинические исследования показали потенциальные неблагоприятные последствия диеты с высоким содержанием соли при РС. Провоспалительного Т Н дифференцировка 17 клеток индуцируется высоким потреблением соли , модулированного с помощью сыворотки глюкокортикоидной киназы 1 (SGK1) [ 110 ]. Клетки T H 17, которые развиваются в среде с высоким содержанием соли, демонстрируют более патогенный фенотип, а у мышей, которых кормят рационом с высоким содержанием соли, ухудшается течение EAE [ 111 ]. Переводя эту работу на людей, исследователи оценили потребление натрия в диете у 70 пациентов с ремиттирующим ремиттирующим РС, используя единый образец мочи, а затем наблюдали за ними в течение 2 лет [ 112].]. По сравнению с таковыми в группе с низким потреблением натрия, у пациентов со средним или высоким потреблением частота рецидивов была выше в 2,75 и 3,95 раза соответственно. Подобные результаты были отмечены в валидации из 52 пациентов.
Однако дополнительные исследования не подтвердили эти выводы. Исследование типа «случай-контроль» при педиатрической РС с использованием опросника по частоте приема пищи для оценки потребления натрия с пищей не выявило связи с риском РС при 170 случаях РС и 331 контрольной группе [ 113 ]. Обсервационное исследование с использованием той же сети РС у детей не выявило связи между потреблением натрия и риском рецидива среди 174 пациентов с ремиттирующим ремиттирующим РС, которым в среднем следовало 1,8 года [ 114]. В дополнительном исследовании на взрослых использовались сохраненные 24-часовые образцы мочи из исследования BENEFIT (Бетаферон / Бетасерон при недавно появившемся рассеянном склерозе для начального лечения), в котором более 400 пациентов с начальным рецидивом РС были рандомизированы для лечения интерфероном или плацебо в течение 2 лет. с последующей 3-летней фазой продления, в результате чего была сформирована когорта с 5-летним наблюдением [ 115 ]. Пациенты имели в среднем 14 образцов мочи, собранных за период исследования, по которым можно было оценить содержание натрия в пище. В этой группе не было никакой связи между оценкой потребления натрия с пищей и частотой рецидивов или результатами МРТ.
В настоящее время нет опубликованных клинических испытаний, специально направленных на снижение потребления натрия при РС. В настоящее время проводится исследование, посвященное изучению влияния диеты с высоким и низким содержанием соли на T H 17 и регуляторные Т-клетки у пациентов с РС и здоровых людей ( NCT02282878 ).