Индекс массы тела при рассеянном склерозе: связь с уровнем метаболитов нейротрансмиттеров спинномозговой жидкости

Аннотация

Масса тела и рост пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или клинически изолированным синдромом, предполагающим MS (CIS) в возрастном диапазоне от 18 до 60 лет (154 мужчины и 315 женщин) сравнивались с таковыми пациентов (146 мужчин и 212 женщин). женщины) без каких-либо серьезных неврологических заболеваний. У пациентов, не принимавших лекарственные препараты, при поиске ассоциаций с индексом массы тела (ИМТ) оценивались уровни в спинномозговой жидкости метаболитов норадреналина (MHPG), серотонина (5-HIAA) и дофамина (HVA), нейротрансмиттеров, участвующих в пищевом поведении. Статистические оценки проводились отдельно для мужчин и женщин. Более низкий ИМТ был обнаружен у женщин-пациентов с РС по сравнению с женщинами контрольной группы, более выраженный в RRMS. ИМТ не был связан с продолжительностью болезни, курением, нынешним или предыдущим лечением лекарственными препаратами или оценкой инвалидности. Рост показал сдвиг в сторону больших значений у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой. Пациенты с нижним квартилем ИМТ (пределы, определенные для контрольных субъектов) имели более низкие значения 5-HIAA и HVA по сравнению с пациентами из верхнего квартиля. 

Результаты свидетельствуют о снижении веса во время болезненного процесса при РС, возможно, связанном с дефицитом серотонинергической и дофаминергической активности, которые развиваются во время течения болезни, что приводит к нарушению способности вознаграждения за еду и мотивации к еде.

1. Введение

Рассеянный склероз (РС) – это аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Хотя предполагается, что вирусные и генетические факторы запускают аутоиммунный процесс, патогенетические механизмы, регулирующие течение болезни, остаются неизвестными. Все больше данных свидетельствует о том, что сопутствующие соматические заболевания, а также неблагоприятные факторы здоровья могут влиять на течение заболевания [ 1 ].

Влияние питания и диеты в этиологии и управления МС было исследовано в большом числе работ [ 2 – 6 ], но только с ограниченным числом сообщили о индекса массы тела (ИМТ) в MS. Ghadirian et al. [ 3 ] обнаружили обратную связь между высоким ИМТ и риском РС. Разница в ИМТ была значимой для всей выборки и для женщин-пациентов с РС по сравнению с контрольной группой, в то время как для мужчин она не достигла значимости. Formica et al. [ 7 ] сообщили о более низком ИМТ у женщин с РС по сравнению с женщинами контрольной группы, а Nortvedt et al. [ 8 ] сообщили о значительно более низком ИМТ у пациентов с РС (75% женщин) по сравнению с населением в целом. Аналогичным образом Alschuler et al. [ 9] сообщили о более низком ИМТ у большого числа ( ) пациентов с РС по сравнению с населением в целом. С другой стороны, Khurana et al. [ 10 ] сообщили о повышенной распространенности избыточной массы тела и ожирения в большой выборке ветеранов старшего возраста с РС (средний возраст 59,6 ± 11,9), преимущественно мужчин (86,7%). В своем исследовании проблем мобильности у пациентов с РС из пяти европейских стран Pike et al. [ 11 ] сообщили о среднем значении ИМТ 23,9 для выборки из 3572 пациентов (36% мужчин) старше 18 лет, что составляет 4,6 лет с момента постановки диагноза. Munger et al. [ 12 ] обнаружили повышенный риск РС у женщин, страдающих ожирением в подростковом возрасте, но не обнаружили связи риска заболевания с ИМТ у взрослых. Аналогичным образом, Hedstrom et al. [ 13] сообщили об отсутствии различий в ИМТ между пациентами с РС и контрольной группой, но они обнаружили, что субъекты, которые сообщили о массе тела в возрасте 20 лет, которые дали ИМТ более 25, имели более высокий риск развития РС. Избыточный вес в подростковом возрасте считался предрасполагающим фактором для развития РС, хотя в начале заболевания пациенты, по-видимому, имели нормальный вес или даже имели недостаточный вес, особенно пациенты женского пола. Это может указывать на то, что предрасполагающим фактором может быть не лишний вес в подростковом возрасте, а потеря веса после подросткового возраста. В любом случае, остается открытым вопрос, является ли ИМТ нормальным в начале болезни и происходит ли его снижение в ходе болезни.

Регулирование приема пищи – очень сложный процесс, в котором задействованы многие гормональные и нейропептидные пути, включая моноаминовые нейромедиаторы [ 14 ]. Усиление передачи сигналов дофамина (DA) способствует кормлению, при этом лептин и инсулин ингибируют и грелин активируют дофаминовые нейроны, в то время как слишком большая передача сигналов дофамина, по-видимому, препятствует кормлению [ 15 ]. Экспериментальные модели с мышами с дефицитом дофамина показали, что эти животные афагичны и не выживают, если синтез DA не восстановлен [ 16 , 17 ]. Дофамин, по-видимому, активизирует питание и укрепляет поведение, связанное с поиском пищи, в то время как пищевое вознаграждение повышает уровень дофамина [ 18 ].

В недавнем исследовании [ 19 ] мы сообщили, что субъекты в верхнем квартиле ИМТ показывают более высокие уровни серотонина и метаболитов дофамина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) и гомованиллиновой кислоты (HVA), чем субъекты в нижнем и среднем квартилях, указывает на связь повышенного оборота серотонина и дофамина с избыточным весом. Не было обнаружено различий в уровнях метаболита норадреналина метоксигидроксифенилгликоля (MHPG). Ранее мы сообщали об изменениях уровней MHPG, 5-HIAA и HVA в спинномозговой жидкости у пациентов с РС во время течения болезни, что, возможно, имеет отношение к ИМТ [ 20 ].

Целью настоящего исследования было (а) сравнить ИМТ пациентов с РС, обращающихся в неврологическую клинику с диагнозом клинически изолированный синдром (CIS) или ремиттирующий РС, с ИМТ субъектов, не страдающих каким-либо серьезным неврологическим заболеванием, и (b ) для поиска возможных ассоциаций уровней основных метаболитов норадреналина, серотонина и дофамина в спинномозговой жидкости у пациентов, которые не принимали лекарственные препараты при оценке, с ИМТ.

2. Предметы и методы.

Было включено четыреста шестьдесят девять пациентов (154 мужчины и 315 женщин), удовлетворяющих пересмотренным критериям Макдональда для рассеянного склероза или возможного рассеянного склероза [ 21 ], и 358 пациентов контрольной группы (146 мужчин и 212 женщин) в возрасте от 18 до 60 лет. В исследовании. Двести шестьдесят пациентов (55,4%), 83 мужчины и 177 женщин, не принимали лекарства. Пациенты, принимающие лекарства, были включены в сравнение ИМТ, чтобы получить более репрезентативную выборку, а возможное влияние лекарственного лечения на ИМТ было статистически оценено. Лишь небольшое количество субъектов, которые на момент оценки проходили лечение атипичными нейролептиками, которые, как ожидается, будут сильно влиять на массу тела [ 22 ], не были включены в исследование.

Двести десять пациентов (75 мужчин и 135 женщин) имели клинически изолированный синдром (CIS), указывающий на РС, а 259 пациентов (79 мужчин и 180 женщин) имели ремиттирующий РС. Продолжительность болезни варьировала от 0,1 до 480 месяцев, а оценка по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) варьировалась от нуля до 6,0.

Контрольную группу того же возраста, что и пациенты (от 18 до 60 лет), составили из (а) 194 субъектов (90 мужчин и 104 женщины), госпитализированных в больницу для диагностических исследований и не страдающих серьезными неврологическими заболеваниями. и (б) 164 здоровых человека (56 мужчин и 108 женщин). Данные этих двух подгрупп были объединены после того, как было обнаружено отсутствие различий в ИМТ (26,1 ± 4,0 и 26,7 ± 4,2 для мужчин и 25,0 ± 4,5 и 25,8 ± 4,8 для женщин), чтобы создать контрольную группу из 146 мужчин и женщин. 212 сук. Письменное информированное согласие было получено от всех субъектов, и исследование было одобрено этическим комитетом больницы.

Люмбальная пункция выполнялась с диагностической целью в положении лежа на боку между L3 и L4 или L4 и L5. Фракцию ЦСЖ от третьего до пятого миллилитра использовали для оценки метаболитов. Его центрифугировали при 1500 g в течение 15 минут для удаления клеток и хранили при -30 ° C до анализа, который выполняли в течение 3 месяцев после отбора образцов.

Уровни метаболитов нейротрансмиттеров оценивали с помощью ВЭЖХ с электрохимическим детектированием, все три в одном цикле. Использовали колонку 4,6 мм (Spherisorb ODS2, Waters, Milford, MA, USA), а подвижная фаза состояла из ацетатного буфера, pH 5,2, с 10% метанолом. Для каждого образца аликвоту CSF непосредственно вводили в систему HPLC, а затем вторую аликвоту с добавленными стандартами, соответствующими 5 нг / мл для MHPG, 10 нг / мл для 5-HIAA и 20 нг / мл для HVA в CSF. образец. Концентрации метаболитов рассчитывались по разнице высот пиков между образцом со стандартами и образцом без стандартов. В эту часть исследования мы включили только пациентов, которые не принимали лекарственные препараты в течение как минимум двух недель во время люмбальной пункции, а именно 89 из 145 мужчин и 158 из 285 женщин.

Индекс массы тела (вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах) был рассчитан с использованием собственных данных о росте и весе. Регистрировали историю курения и количество сигарет в день.

Для поиска ассоциаций клинических переменных с ИМТ был проведен множественный регрессионный анализ. Пациенты были разделены на подгруппы по курению (ноль, 5–20 и> 20 сигарет в день), фенотипу заболевания (CIS, RRMS), продолжительности заболевания (продолжительность до 3 месяцев, от 3 месяцев до 3 лет и более 3 лет). лет) и балл EDSS (ноль баллов, 1–3 и 3,5–6,5). Что касается лечения при оценке, пациенты были разделены на подгруппы, принимавшие гормоны щитовидной железы ( ), стероиды ( ), иммуномодуляторы ( ), антидепрессанты ( ), другие препараты ( ) и пациенты, не принимавшие лекарственные препараты ( ). Предыдущее лечение стероидами ( ) и иммуномодулирующими препаратами ( ) также использовалось в качестве независимых переменных.

Поскольку были значительные различия в весе, росте и ИМТ между полами у пациентов с РС и у контрольных субъектов, данные были дополнительно проанализированы отдельно для мужчин и женщин.

Пределы квартилей для веса, роста и ИМТ были рассчитаны для мужчин и женщин контрольной группы, и, таким образом, пациенты были распределены по определенным квартилям. Различия частот в нижнем, двух средних и верхнем квартилях между контрольной группой и пациентами оценивались с помощью теста хи-квадрат. Уровни MHPG, 5-HIAA и HVA в спинномозговой жидкости пациентов, не употребляющих лекарственные препараты, отнесенных к квартилям ИМТ, сравнивались отдельно для мужчин и женщин с использованием дисперсионного анализа с возрастом в качестве коварианты.

3. Результаты

Множественный регрессионный анализ был проведен для всей популяции пациентов (459 пациентов) с зависимыми переменными ИМТ и независимыми переменными – полом, возрастом, курением, фенотипом заболевания, продолжительностью заболевания, медикаментозным лечением, оценкой EDSS, предыдущим лечением стероидами и иммуномодулирующими препаратами. , Коэффициент регрессии был рассчитан с , и . Значимые ассоциации с ИМТ были обнаружены только для пола ( , ) и возраста ( ,). Для всех выборок пациентов не было ассоциаций ИМТ с курением, фенотипом заболевания, продолжительностью заболевания, медикаментозным лечением, предыдущим лечением или оценкой EDSS. Более того, тесты на коэффициент корреляции Спирмена не выявили какой-либо значимой связи ИМТ или веса с продолжительностью болезни, количеством выкуриваемых сигарет в день или оценкой EDSS.

Данные о возрасте, весе, росте и ИМТ для мужчин и женщин контрольной группы и пациентов с РС и их оценка с использованием ANOVA с возрастом в качестве ковариаты представлены в таблице 1 . Индекс массы тела был выше у мужчин, чем у женщин, как в контрольной группе ( ), так и у пациентов с МС ( ).

группаВозраствесРостBMIпродолжительностьEDSSМужчины        контроль146   СНГ + RRMS154 СНГ75 RRMS79Женщины        контроль212   СНГ + RRMS315 СНГ135 RRMS180

СНГ: клинически изолированный синдром, предполагающий РС; RR: Ремиттирующий рецидивирующий РС. # Значительно ниже по сравнению с мужчинами.    и   по сравнению с контрольной группой того же пола (ANOVA с возрастом в качестве ковариаты).

Таблица 1Возраст, вес (кг), рост (см) и индекс массы тела (средние значения ± стандартное отклонение) у мужчин и женщин контрольной группы и пациентов с РС. Продолжительность болезни (в месяцах) и баллы по шкале EDSS даны для групп пациентов.

По сравнению с мужчинами контрольной группы, пациенты мужского пола не показали каких-либо существенных различий по весу, росту или ИМТ (Таблица 1 ). Тем не менее, стоит упомянуть почти значимую разницу в высоте между CIS и элементами управления ( ). Группа из 310 пациенток показала, по сравнению с контрольной женщиной, почти достоверную ( ) меньшую массу тела, значительно больший рост ( ) и, следовательно, более низкий ИМТ ( ). Когда фенотипы заболевания сравнивали с фенотипами у контрольных субъектов, эти различия были обнаружены только для пациентов с RRMS.

Частоты контрольных субъектов и пациентов с РС в квартилях ИМТ показаны в таблице 2 . Более высокая частота встречаемости пациентов с более низкими значениями ИМТ по сравнению с контрольной группой была обнаружена у пациенток с CIS ( ) или с RRMS ( ). Разница в частотах также была значительной, когда пациенток с CIS сравнивали с женщинами с RRMS ( ).

МужчиныЖенщины ниже 2-й + 3-й верхнийниже2-й + 3-йверхнийуправления37 (25,3) 73 (50,0) 36 (24,7) 53 (25,0)105 (50,9)51 (24,1)СНГ22 (29,3) 38 (50,7) 15 (20,0) 45 (33,3)72 (53,3)18 (13,4)RRMS20 (25,3) 42 (53,2) 17 (21,5) 92 (51,1)71 (39,4)17 (9,4) Хи-квадратХи-квадратCNTR против СНГ0,770,686,890,032CNTR по сравнению с RRMS0,35+0,8532,740,0001СНГ против RRMS0,32+0,859,930,007

Таблица 2Количество субъектов в квартилях ИМТ, определенных из контрольной группы мужчин (пределы ИМТ 23,51 и 27,90) и женщин (пределы ИМТ 21,81 и 28,58). Процент предметов в скобках.

Уровни в спинномозговой жидкости метаболитов норадреналина, серотонина и дофамина в квартилях ИМТ, определенных в контроле, для мужчин и женщин показаны в таблице 3 . Анализ вариации с возрастом в качестве ковариаты дал значимые различия для 5-HIAA и HVA для женщин и почти значимые для мужчин. Запланированные сравнения между квартилями выявили значительно более низкие уровни 5-HIAA и HVA у пациентов из нижнего квартиля по сравнению с пациентами из верхнего квартиля, как для мужчин ( и , соответственно), так и для женщин ( и ). Не было обнаружено различий в отношении метаболита норадреналина MHPG.

ИМТ квартильBMIВозрастMHPG5-ГИУККАКИЕПациенты мужского пола       ниже23 Средний (2-й + 3-й)46 верхний14  (2, 79)   0,670,760,54    0,520,470,58Пациенты женского пола       ниже77 Средний (2-й + 3-й)79 верхний21  (2, 173)   0,855,059,50    0,430,0070,0001 Нижнее по сравнению с верхним,    0,210,0030,0001

Таблица 3Уровни (нг / мл) метаболитов норадреналина (MHPG), серотонина (5-HIAA) и дофамина (HVA) в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом, не принимающих лекарственные препараты, сгруппированные по квартилям в соответствии с их индексом массы тела. Квартильные пределы были определены на основе ИМТ контрольных субъектов настоящего исследования, отдельно для мужчин и женщин. Статистическая оценка путем дисперсионного анализа с возрастом как ковариант.

4. Дискуссия

Для женской популяции пациентов был обнаружен значительно более низкий ИМТ по сравнению с контрольной группой того же пола и возраста. ИМТ не был связан с длительностью заболевания или оценкой EDSS, но тот факт, что отличие от контроля не было значимым для субъектов с CIS, указывает на то, что более низкий ИМТ не присутствует в начале заболевания, а развивается позже, во время прогрессирования заболевания. Эта весьма значимая разница ( ) в ИМТ является результатом более высокого, чем ожидалось – по сравнению с контрольной группой – количества пациентов с меньшим весом, а также с большим ростом. Для пациентов мужского пола разница в ИМТ была незначительной. Однако наблюдался сдвиг в сторону большего роста пациентов по сравнению с контрольной группой.

Наши результаты в отношении ИМТ совпадают с результатами Nortvedt et al. [ 8 ], которые сообщили для смешанной популяции из 22 мужчин и 65 женщин (75% женщин) ИМТ 23,5 ± 3,6, при этом 11% субъектов имели ИМТ ниже 20. В настоящем исследовании приняли участие 149 мужчин и 310 женщин (69%). % женщин), мы рассчитали для всей выборки ИМТ 24,2 ± 4,5, в то время как у 13,6% пациентов ИМТ был ниже 20.

Более низкий ИМТ у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой того же возраста ранее сообщалось также Ghadirian et al. [ 3 ]. В их исследовании разница в ИМТ была значимой для всей выборки из 61 мужчины и 136 женщин с РС по сравнению с 64 мужчинами и 138 женщинами в контрольной группе, но не достигла статистической значимости для мужчин. Подобные результаты были получены в настоящем исследовании. В то время как ИМТ был значительно ниже у пациентов женского пола, чем у контрольной группы, разница для мужского населения не достигла значимости.

Интригующий вывод этого исследования заключается в том, что рост пациентов с рассеянным склерозом, как правило, больше, чем у контрольной группы (таблица 1 ). Аналогичные результаты были получены Ghadirian et al. [ 3 ]. Это открытие представляет особый интерес в контексте недавнего роста заболеваемости РС, наблюдаемого в нескольких странах. Увеличение роста за последние десятилетия наблюдалось в большинстве промышленно развитых стран, вероятно, в результате улучшения питания. Также примечательно, что заболеваемость РС увеличивается среди женщин, но не среди мужчин, с последующим увеличением соотношения полов между женщинами и мужчинами [ 23 , 24]. Еще один момент, требующий дальнейшего изучения при РС, – это связь роста в росте с аутоиммунитетом, как это предполагалось при диабете у детей [ 25 ]. Поскольку рост – это в высшей степени наследуемый признак [ 26 ], было бы интересно сравнить рост пациентов с целевым ростом, рассчитанным по росту обоих родителей [ 27 ], но такие данные не собирались в настоящем исследовании.

Ограничением текущего исследования являются вес и рост, указанные самими пациентами, которые могут быть неточными. Этот вопрос был тщательно изучен Стоммелем и Шенборном [ 28]. Они обнаружили, что отклонения самооценки от измеренных значений ИМТ зависят от многих социально-демографических характеристик, среди которых пол и возраст. Наиболее точные значения получены от субъектов среднего возраста, а отклонения больше на верхнем и нижнем концах шкалы ИМТ. Важно отметить, что рост и вес, о которых сообщают сами и измеренные, сильно коррелируют. Ожидается, что вышеупомянутые факторы будут применяться как к пациентам, так и к контрольной группе настоящего исследования случай-контроль, и, учитывая также высокую корреляцию между самооцененными и измеренными значениями, не ожидается, что они повлияют на наши результаты. Мы считаем, что надежность наших результатов повышается за счет использования в качестве контроля субъектов, обращающихся в одну и ту же неврологическую клинику в течение того же периода времени (несколько лет). К тому же,3 , 9 – 13 ].

У пациентов мужского и женского пола из нижнего квартиля по ИМТ были обнаружены более низкие уровни 5-HIAA и HVA в спинномозговой жидкости по сравнению с пациентами из верхнего квартиля (таблица 3 ). Была признана роль дофамина в возбуждении питания и поиске пищи посредством его участия в цепях вознаграждения мозга [ 18 , 29 ]. Кроме того, Kranz et al. [ 30] обзор электрофизиологических, фармакологических, генетических и визуализирующих исследований постулировал роль серотонина в эмоциональных, мотивационных и когнитивных аспектах репрезентации вознаграждения, возможно, столь же важную, как и роль дофамина. Более низкие уровни HVA и 5-HIAA, обнаруженные в настоящем исследовании у пациентов с нижним квартилем ИМТ по сравнению с пациентами из верхнего квартиля, указывают на то, что дофамин и серотонин могут быть вовлечены в поведение при поиске пищи у пациентов с РС. Дальнейшие исследования мотивации к еде и способности к пищевым вознаграждениям могут выявить нарушения у субъектов, предрасположенных к РС. Еда повышает уровень дофамина [ 16], а низкий уровень HVA в спинномозговой жидкости у субъектов из нижнего квартиля ИМТ может указывать на нарушение системы вознаграждения дофамина у пациентов с РС. Следует отметить, что нарушения активности нейротрансмиттеров, влияющие на пищевое поведение, могут не влиять на появление или интенсивность симптомов, которые учитываются в шкалах оценки инвалидности, за которые ответственны другие нервные системы.

Предполагается, что гуморальные факторы с периферии влияют на дофаминергическую систему и влияют на потребление пищи, либо стимулируя, как грелин, либо ингибируя передачу сигналов дофамина, как лептин или инсулин [ 15 ]. Уровни лептина в сыворотке положительно коррелируют с процентным содержанием жира в организме и ИМТ и выше у женщин, чем у мужчин, как у лиц с нормальным весом, так и у лиц с ожирением [ 31 ]. Лептин сигнализирует о состоянии питания другим физиологическим системам и модулирует их функции [ 32 ]. При введении животным он снижает активацию дофаминергических нейронов и снижает потребление пищи [ 33 ]. Повышенные уровни лептина были обнаружены в спинномозговой жидкости и сыворотке пациентов с РР, не получавших лечения, по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту, полу и ИМТ [ 34]. Можно предположить, что у пациентов с рассеянным склерозом, особенно у женщин, повышенная выработка лептина снижает передачу сигналов дофамина, тем самым ослабляя цепи пищевого вознаграждения в мозге.

Пейн [ 35 ] проанализировал влияние питания на этиологию и скорость прогрессирования болезни при РС. Он заключает, что нет никаких доказательств того, что питание участвует в этиологии РС, и неясно, может ли диета влиять на прогрессирование заболевания, хотя недоедание может способствовать инвалидности, поскольку связано с мышечной слабостью и утомляемостью. В недавнем исследовании случай-контроль Hedstrom et al. [ 13] сообщили об отсутствии различий в ИМТ между пациентами с РС и контрольной группой, но обнаружили, что субъекты, сообщавшие о массе тела в возрасте 20 лет, которые дали ИМТ более 25, имели более высокий риск развития РС. Это не обязательно означает, что похудание может быть полезным, если вес в начале болезни неизвестен. Во время течения болезни возникает дефицит серотонинергического и дофаминергического циклов [ 20], и это может влиять на способность к питанию, способствуя снижению массы тела. Низкие уровни серотонина и метаболитов дофамина у субъектов с нижним квартилем ИМТ, обнаруженные в настоящем исследовании, подтверждают это предположение. Наши результаты указывают на необходимость дальнейших исследований с информацией об ИМТ в подростковом возрасте, при первом эпизоде ​​и позже при определенном РС, прежде чем можно будет сделать вывод о том, что избыточный вес в подростковом возрасте является предрасполагающим фактором для РС, а потеря веса может быть полезной.