Почему женщины и молодые люди сопротивляются иммунотерапии

Эволюционируя под действием слишком активного иммунитета, раковые клетки становятся для него невидимыми.

Иммунотерапия – одно из самых новых и самых перспективных направлений в лечении онкологических заболеваний. В иммунотерапии есть разные подходы, и за некоторые из них не так давно даже дали Нобелевскую премию. Тем не менее, назвать иммунотерапию универсальной противораковой волшебной палочкой нельзя – не все виды онкозаболеваний и не у всех больных она лечит с одинаковым успехом. Например, известно, что она плохо срабатывает у молодёжи и женщин.

Смысл иммунотерапии в том, чтобы активировать собственное противораковое оружие иммунной системы. Поскольку иммунитет у разных людей находится в разном состоянии, то понятно, что и терапия будет работать по-разному. Но если сравнивать женский иммунитет и мужской, то мы увидим, что у женщин он, грубо говоря, более агрессивный. Так, в ответ на вакцину против гриппа у женщин синтезируется вдвое больше антител; и от аутоиммунных заболеваний женщины страдают чаще. С другой стороны, известно, что с возрастом иммунитет слабеет. То есть, на первый взгляд, у женщин и молодых людей иммунная система должна лучше бороться со злокачественными клетками.

Она и борется, но, как ни парадоксально, именно повышенная противораковая бдительность ослабляет эффективность иммунотерапии. Клетки иммунитета оценивают состояние других клеток по особым молекулам на их поверхности. Внутриклеточные белки расщепляются самой клеткой и выставляются наружу с помощью других белков, которые называются главным комплексом гистосовестимости (MHC). Иммунные клетки сканируют эти выставленные обломки-огрызки, и приходят к выводу, что клетка здорова – у неё внутри плавают обычные белки, которыми клетка пользуется в повседневной жизни.

Но если в клетку попадёт вирус или бактерия, их белки (точнее, фрагменты белков) тоже окажутся выставленными наружу. И если иммунная клетка на них наткнётся, она сделает вывод, что клетка инфицирована и её нужно убить вместе с вирусной или бактериальной «начинкой». Ну а если клетка раковая? У раковых клеток есть белки с мутациями. Такие мутантные белки и заставляют клетку становиться злокачественной, но и они тоже оказываются выставленными на наружной мембране, где их обнаружит иммунитет – а иммунитет знает, что делать со злокачественными клетками.

Но раковые клетки несут в себе целый набор мутаций. Более того, разные раковые клетки в пределах одной и той же опухоли могут в той или иной степени отличаться по мутациям. Наконец, со временем мутационный портрет опухоли меняется. Мы уже как-то писали, что опухоли эволюционируют: им нужно выживать в сопротивляющемся организме, под действием лекарственной или радиационной терапии, так что по мере смены клеточных поколений преимущество получают те клетки, которые лучше всего противостоят неблагоприятным факторам.

Теперь, наверно, станет понятнее смысл того, что обнаружили исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего. В статье в Nature Communications они пишут, что у женщин и молодых людей в злокачественных клетках накапливаются такие мутации, которые делают мутантные белки невидимыми для иммунитета. Выше мы говорили, что обломки расщеплённых клеточных белков выставляют на поверхности белки MHC. Но белки MHC должны эти обломки особым образом взять. И вот так получается, что белковый обломок, удерживаемый MHC, виден иммунным клеткам не весь. Если мутация находится в «видимой» части, иммунитет её обнаружит и определит клетку как раковую. Но если мутация находится в «невидимой» части, иммунитет ничего подозрительного не увидит.

Особо активный иммунитет хорошо истребляет раковые клетки. Но тем самым он проводит среди них жёсткий отбор – выживают только те, которые умеют обманывать иммунитет. То есть клетки, у которых мутации накапливаются в тех областях белковых молекул, где они не видны иммунной системе. Такие раковые клетки смогут создать раковую опухоль, несмотря на активный иммунитет. И иммунотерапия тут будет работать плохо: хотя под действием терапии иммунные клетки будут готовы просто-таки разорвать рак на части, они его просто не увидят.

Конечно, не у всех опухолей выходит такой трюк. Скрытая от иммунной системы мутация должна быть безвредной для самой раковой клетки, и мутантный белок должен поддерживать клетку в её злокачественности. Очевидно, не во всех белках, которые делают клетку раковой, возможны такие мутации. Тем не менее, эволюционируя под действием агрессивного иммунитета, многие злокачественные клетки становятся для него в прямом смысле невидимы. Возможно, их стоило бы лишать маскировки с помощью дополнительных мутаций, чтобы иммунитет мог их обнаружить.