Una inmunoterapia revierte el daño cerebral causado por la inflamación

Nuestro propio sistema inmunitario puede convertirse en una herramienta para protegernos contra el daño cerebral. Un equipo de Investigadores del programa de investigación sobre inmunología del Instituto Babraham (EE.UU.) ha diseñado una terapia dirigida a aumentar el número de células inmunitarias antiinflamatorias especializadas específicamente en el cerebro para restringir la inflamación y el daño cerebral. La investigación se publica en la revista Nature Immunology. Las lesiones cerebrales traumáticas, como las causadas durante un accidente de tráfico o una caída, son una causa importante de muerte en todo el mundo y pueden provocar un deterioro cognitivo duradero y demencia en las personas que sobreviven. Una de las principales causas de dicho deterioro cognitivo es la respuesta inflamatoria a la lesión, con una hinchazón del cerebro que provoca daños permanentes. Aunque la inflamación en otras partes del cuerpo puede tratarse terapéuticamente, en el cerebro resulta problemática debido a la presencia de la barrera hematoencefálica, que impide que las moléculas antiinflamatorias habituales lleguen al lugar del traumatismo. Intentamos diseñar una nueva terapia para aumentar la población de células T reguladoras en el cerebro, de modo que pudieran controlar la inflamación y reducir el daño «Nuestro cuerpo tiene su propia respuesta antiinflamatoria, las células T reguladoras, que tienen la capacidad de detectar la inflamación y producir un cóctel de antiinflamatorios naturales. Por desgracia, hay muy pocas de estas células T reguladoras en el cerebro, por lo que se ven desbordadas por la inflamación tras una lesión. Intentamos diseñar una nueva terapia para aumentar la población de células T reguladoras en el cerebro, de modo que pudieran controlar la inflamación y reducir el daño causado por una lesión traumática», explica Adrian Liston, del Instituto Babraham, autor del estudio. Estas imágenes de tinción de inmunofluorescencia muestran cómo el tratamiento ha reducido la cantidad de daño después de una lesión cerebral traumática cuando los ratones fueron tratados previamente con el tratamiento con IL2. La capa superior de tejido cerebral es visiblemente más gruesa en la imagen inferior derecha en comparación con la superior derecha. Cada fila muestra el hemisferio cerebral no lesionado (izquierda) y el hemisferio lesionado (derecha). La fila superior muestra un cerebro no tratado, mientras que la fila inferior muestra un cerebro tratado, con menos daño en el hemisferio lesionado. - AXELLE KERSTENS AND SEBASTIAN MUNCK Este equipo descubrió que el número de células T reguladoras era bajo en el cerebro debido a un suministro limitado de la crucial molécula de supervivencia interleucina 2, también conocida como IL2. Los niveles de IL2 son más reducidos en el cerebro en comparación con el resto del cuerpo, ya que no puede pasar la barrera hematoencefálica. Los investigadores idearon un nuevo enfoque terapéutico que permite que las células cerebrales produzcan más IL2, creando así las condiciones que necesitan las células T reguladoras para sobrevivir. Se utilizó un sistema de «entrega de genes» basado en un vector viral adeno-asociado (AAV) modificado: este sistema puede atravesar realmente una barrera hematoencefálica intacta y entregar el ADN necesario para que el cerebro produzca más IL2. «Durante años, la barrera hematoencefálica ha parecido un obstáculo insuperable para la administración eficaz de productos biológicos al cerebro. Nuestro trabajo, que utiliza lo último en tecnología de vectores virales, demuestra que esto ya no es así; de hecho, es posible que, en determinadas circunstancias, la barrera hematoencefálica resulte realmente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico, ya que sirve para evitar la "fuga" de productos terapéuticos al resto del organismo», asegura Matthew Holt, del VIB y KU Leuven y de i3S-Universidad de Oporto. Los científicos descubrieron que el tratamiento era eficaz para reducir la cantidad de daños cerebrales tras la lesión, evaluados comparando tanto la pérdida de tejido cerebral como la capacidad de los ratones para realizar pruebas cognitivas La nueva terapia diseñada fue capaz de aumentar los niveles de la molécula de supervivencia IL2 en el cerebro, hasta los mismos niveles encontrados en la sangre. Esto permitió que el número de células T reguladoras se acumulara en el cerebro, hasta 10 veces más de lo normal. Una resonancia magnética nuclear (RMN) de los cerebros de dos ratones después de un impacto controlado para crear una lesión cerebral traumática. La flecha muestra allí el impacto, el área gris debajo de la flecha muestra el tamaño de la lesión. La cantidad de inflamación cerebral se reduce visiblemente en el cerebro del ratón tratado (abajo). - AXELLE KERSTENS AND SEBASTIAN MUNCK Para comprobar la eficacia del tratamiento en un modelo de ratón que se asemeja mucho a los accidentes con lesiones cerebrales traumáticas, se sometió a los ratones a impactos cerebrales cuidadosamente controlados y luego se les trató con el sistema de administración de genes de IL-2. Los científicos descubrieron que el tratamiento era eficaz para reducir la cantidad de daños cerebrales tras la lesión, evaluados comparando tanto la pérdida de tejido cerebral como la capacidad de los ratones para realizar pruebas cognitivas. La autora principal, Lidia Yshii, profesora asociada de la KU Leuven, explicó: «Ver los cerebros de los ratones tras el primer experimento fue un 'momento eureka': pudimos ver inmediatamente que el tratamiento reducía el tamaño de la lesión». Reconociendo el amplio potencial de un fármaco capaz de controlar la inflamación cerebral, los investigadores también probaron la eficacia del enfoque en modelos experimentales de ratón de esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular. En el modelo de esclerosis múltiple, el tratamiento de los ratones durante los primeros síntomas evitó la parálisis severa y permitió que los ratones se recuperaran más rápidamente. En el de ictus, los ratones tratados con el sistema de administración de genes IL2 tras un ictus primario quedaron parcialmente protegidos de los ictus secundarios que se produjeron dos semanas después. En un estudio de seguimiento, aun en fase de revisión por pares, el equipo de investigación también demostró que el tratamiento era eficaz para prevenir el deterioro cognitivo en ratones envejecidos. «Al comprender y manipular la respuesta inmunitaria en el cerebro, pudimos desarrollar un sistema de administración de genes para la IL2 como posible tratamiento de la neuroinflamación. Con decenas de millones de personas afectadas cada año, y pocas opciones de tratamiento, esto tiene un potencial real para ayudar a las personas que lo necesitan. Esperamos que este sistema entre pronto en los ensayos clínicos, imprescindibles para comprobar si el tratamiento también funciona en los pacientes», señala el profesor Liston. Ed Needham, del Hospital de Addenbrooke que no participó en el estudio, subraya la relevancia clínica de estos resultados: «Existe una necesidad clínica urgente de desarrollar tratamientos que puedan prevenir las lesiones secundarias que se producen tras una lesión cerebral traumática. Y lo que es más importante, estos tratamientos tienen que ser seguros para su uso en pacientes en estado crítico que corren un alto riesgo de sufrir infecciones mortales. Los antiinflamatorios actuales actúan sobre todo el sistema inmunitario, por lo que pueden aumentar la susceptibilidad de los pacientes a dichas infecciones». El importante avance de este estudio, añade, «es que el tratamiento no sólo puede reducir con éxito el daño cerebral causado por la inflamación, sino que puede hacerlo sin afectar al resto del sistema inmunitario del cuerpo, preservando así las defensas naturales necesarias para sobrevivir a la enfermedad crítica.»