El cáncer de páncreas es uno de los diagnósticos más temidos en oncología ya que suele detectarse tarde, progresa rápido y responde mal a muchos tratamientos. Sin embargo, no todos los tumores pancreáticos se comportan igual. Un nuevo estudio del Centro Oncológico Hollings de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) ha descubierto por qué algunos pacientes viven más y responden mejor a la terapia, desafiando ideas que durante años se dieron por sentadas. La clave está en una mutación concreta del gen KRAS, llamada G12R. El gen KRAS está mutado en alrededor del 95 % de los cánceres de páncreas y, en la mayoría de los casos, impulsa tumores altamente agresivos, resistentes al tratamiento y con gran capacidad de propagación. Pero existe una excepción notable: la mutación KRAS G12R, presente en cerca del 15 % de los pacientes. Desde hace tiempo, los médicos observaban que las personas con esta variante tendían a vivir más, ser diagnosticadas en etapas más tempranas y responder mejor a la quimioterapia. Lo que no estaba claro era por qué. Ahora, un equipo liderado por Aaron Hobbs y Rachel Burge ha logrado explicar las diferencias biológicas detrás de este comportamiento atípico. El trabajo, publicado en la revista ' Cancer Research ' revela que esta mutación activa señales celulares distintas y crea un microambiente tumoral menos hostil. Durante décadas se asumió que todas las mutaciones de KRAS promovían el cáncer de páncreas activando dos grandes vías de señalización celular: PI3K y ERK, responsables del crecimiento y la supervivencia tumoral. Pero el nuevo estudio muestra que esta regla no se cumple en el caso de G12R. En modelos de ratón, la activación de KRAS suele desencadenar rápidamente tumores agresivos. Sin embargo, cuando los investigadores introdujeron la mutación G12R, ocurrió algo sorprendente: los ratones no desarrollaron cáncer, incluso después de un año . En contraste, los ratones con mutaciones más comunes de KRAS desarrollaron metástasis agresivas. Al analizar células humanas, el equipo descubrió la razón:La mutación G12R no activa la vía PI3K en humanos y, aunque activa la vía ERK, menos señal llega al núcleo celular, donde normalmente se encienden los genes que aceleran el crecimiento tumoral. El resultado es un cáncer que crece más lentamente y se comporta de forma menos agresiva. « Durante años pensamos que KRAS funcionaba igual en ratones y humanos », explica Hobbs. «Este estudio demuestra que esa suposición no siempre es correcta, y eso puede explicar por qué algunos tratamientos funcionan muy bien en modelos animales, pero no tanto en pacientes». Las diferencias no se limitan a lo que ocurre dentro de la célula. El equipo también analizó el microambiente tumoral, es decir, el tejido que rodea al tumor y que suele protegerlo. En el cáncer de páncreas típico, el tumor está envuelto en un estroma denso y rico en colágeno, que actúa como una armadura: dificulta la entrada de la quimioterapia y favorece la progresión del cáncer. Los tumores con mutación G12R mostraron un panorama muy distinto. Producen menos colágeno y este más flexible y menos rígido. Además, las células tumorales tienen menor capacidad de movimiento, lo que reduce la probabilidad de metástasis. « En muchos casos, lo que vemos en las imágenes no es tanto el tumor, sino la capa fibrosa que lo rodea », explica Burge. «Separar el tumor de su entorno nos permitió identificar diferencias que habían pasado desapercibidas durante años». El estudio ofrece varias pistas claras de por qué los pacientes con KRAS G12R suelen tener mejores resultados y refuerzan la idea de que no todos los cánceres de páncreas deberían tratarse igual, incluso cuando comparten el mismo gen mutado. «Si identificamos a los pacientes con KRAS G12R, podríamos plantear estrategias de tratamiento distintas», señala Hobbs. «La biología nos está dando pistas claras». Aunque este descubrimiento no cambia de inmediato la práctica clínica, sí sienta las bases para el futuro. Comprender las vulnerabilidades específicas de la mutación G12R podría permitir el desarrollo de terapias dirigidas que exploten esas debilidades, como bloquear la entrada de ERK al núcleo, interferir con la producción de colágeno o limitar la movilidad celular. « Este estudio no resuelve el problema hoy », concluye Hobbs, «pero abre una puerta real a mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas en los próximos años». En una enfermedad donde cada avance cuenta, entender por qué algunos tumores son menos agresivos puede marcar la diferencia entre tratamientos genéricos y una oncología verdaderamente personalizada.
