Эффективность комбинированной терапии метотрексатом и сульфасалазином у больных псориатическим артритом
Наряду с появлением новых препаратов для лечения хронических эрозивных заболеваний суставов, в том числе биологических агентов, «золотым стандартом» базисной фармакотерапии ПсА является метотрексат. Его отличает к тому же наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости по сравнению с другими цитотоксическими препаратами [7, 8]. Результаты многих исследований свидетельствуют о положительном влиянии метотрексата не только на суставной, но и на кожный синдром [9–11], в то же время низкие дозы препарата не всегда достаточно эффективны в купировании активности и замедлении темпов прогрессирования заболевания [12].
Не вызывает сомнения клиническая эффективность сульфасалазина, особенно у больных с активным периферическим артритом [13, 14], у части больных он способствует разрешению псориатических эффлоресценций [15].
Один из способов повышения эффективности терапии ПсА — применение комбинации нескольких базисных препаратов уже на ранних этапах развития болезни [16]. При этом предполагается получение клинического эффекта через суммацию (при назначении препаратов одной группы) или сочетание различных механизмов действия препаратов, назначаемых в средних или минимальных дозах, без увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [17]. Комбинированная терапия позволяет снизить риск резистентности к одному из препаратов [18]. Целью настоящего исследования было оценить клиническую эффективность комбинированной терапии метотрексата и сульфасалазина у больных ПсА.
Материалы и методы исследования
Обследовано 50 пациентов с достоверным диагнозом ПсА, согласно критериям CASPAR [19]. Первая группа (n = 20) в качестве базисной терапии получала комбинацию метотрексата 10–15 мг в неделю и сульфасалазина 2 г в сутки (все пациенты с предшествующей недостаточной эффективностью монотерапии метотрексатом или непереносимостью более высоких доз метотрексата). Вторая группа (n = 30) получала только метотрексат 10–15 мг в неделю. Критериями включения в исследование были: достоверный диагноз ПсА, наличие признаков активности заболевания, рентгенологическая стадия I–III, информированное согласие больного на проведение исследования и прием базисных препаратов. Критериями исключения являлись: ПсА без признаков активности, IV рентгенологическая стадия болезни, подозрение на вторичный амилоидоз почек, сопутствующая патология других органов и систем с функциональной недостаточностью, беременность и лактация, инфекционные заболевания, организационные сложности контроля за проводимой терапией. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Основу обследования больных составили общеклинические методы, принятые в ревматологической практике: боль в суставах оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), выраженность и длительность утренней скованности, число болезненных (ЧБС) и припухших (ЧПС) суставов, суставной индекс, а также оценка больными своего самочувствия и утомляемости оценивались по ВАШ. Выраженность клинического эффекта у больных ПсА оценивали по динамике ACR — критериев, модифицированных для ПсА [13]. Оценка псориатического поражения кожи проводилась с помощью индекса PASI (Psoriasis Area and Severity Index) (от 0 до 72 баллов).
КЖ больных определяли по опроснику SF-36 (Short Form-36-Item Health Survey) с вычислением 8 основных показателей: ФФ — физическое функционирование, РФФ — ролевое физическое функционирование, Б — боль, ОЗ — общее здоровье, Ж — жизнеспособность, СФ — социальное функционирование, РЭФ — ролевое эмоциональное функционирование, ПЗ — психическое здоровье. Оценку функционального статуса проводили при помощи опросника HAQ (Health Assessment Questionnaire). Основные клинические параметры, показатели КЖ определяли до лечения, через 1, 3 и 6 месяцев терапии. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Кировской ГМА.
Для статистической обработки материала использовали специализированный статистический пакет SPSS 13.0. В группах вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратическое отклонение (σ), среднюю ошибку среднего арифметического (m), доверительный интервал. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез p < 0,05.
Результаты
Как видно из табл. 1, в группах среди пациентов преобладали женщины со II степенью активности ПсА. Средний возраст больных, стаж псориаза и суставного синдрома достоверно не отличались. Большинство больных в группах имели полиартритический вариант суставного синдрома, вульгарный очаговый или распространенный псориаз в стационарной или прогрессирующей стадии. Рентгенологически в обеих группах выявлена преимущественно II стадия по Штейнброкеру. У всех пациентов до лечения было выявлено снижение функциональных возможностей периферических суставов.
Лечение проводили в условиях ревматологического отделения, после тщательного клинико-лабораторного обследования для уточнения диагноза и выявления противопоказаний.
У пациентов, получающих комбинированную терапию, положительная динамика параметров суставного синдрома наблюдалась уже к 1-му месяцу терапии. Наибольшего изменения претерпели такие показатели, как ЧБС и ЧПС, достоверно уменьшились и остальные показатели. В процессе поддерживающей терапии клинический эффект метотрексат + сульфасалазин сохранялся к 3-му и 6-му месяцу лечения практически по всем оцениваемым клиническим показателям (табл. 2), к тому же к концу наблюдения достоверно улучшился функциональный статус по HAQ.
В группе больных, получавших метотрексат, к 1-му месяцу терапии достоверно улучшились все показатели, кроме утомляемости. К 6-му месяцу терапии сохранялось достоверное улучшение по всем клиническим показателям, а также показателя HAQ.
Комбинированная базисная терапия приводила к снижению активности, а в ряде случаев к ремиссии заболевания у 20% пациентов, а в группе монотерапии метотрексатом — у 13,3%.
При оценке эффективности терапии согласно критериям ACR было выявлено, что через 1 месяц терапии АСR 20 имели 81,3% пациентов, получающих метотрексат + сульфасалазин, и 69% больных, принимающих метотрексат. Примерно половина пациентов, получающих базисную терапию, соответствовала критериям ACR 50. Через 3 месяца терапии ACR 20 имели 62,5% больных в группе метотрексат + сульфасалазин, 75,9% в группе метотрексат. К концу наблюдения (рис.) в группах больных, получающих базисную терапию, увеличилось число пациентов, имеющих улучшение ACR 70. В целом к 6-му месяцу терапии наибольшее число ответчиков было в группе метотрексат + сульфасалазин — 80,0%, несколько меньше в группе метотрексата — 75,9%.
Переносимость терапии во всех группах была удовлетворительной. НЛР отмечены у 6 человек в группе комбинированной терапии, у 7 — в группе метотрексата. Наиболее часто встречались диспептические расстройства и повышение трансаминаз. НЛР потребовали отмены препарата у 5 пациентов, получающих метотрексат + сульфасалазин, и только у 1 больного, получающего метотрексат. В других случаях они были выражены умеренно и проходили самостоятельно при уменьшении дозы лекарственных средств или увеличении интервала между приемами.
При изучении динамики показателей КЖ было установлено, что на фоне комбинированной терапии к концу стационарного этапа лечения и 3-му месяцу терапии достоверное улучшение произошло только по показателям РФФ и ПЗ. К 6-му месяцу терапии также достоверно увеличились показатели ФФ, Б, Ж и СФ (табл. 3).
В группе больных, получающих метотрексат, к 1-му месяцу терапии улучшились показатели ОЗ, Ж и СФ, к 3-му и 6-му месяцу — все показатели, кроме РЭФ.
Обсуждение
В процессе терапии базисными препаратами отмечена положительная динамика клинических показателей, отражающих выраженность воспалительного процесса в суставах у большинства больных ПсА. Произошло уменьшение ЧБС и ЧПС, боли в суставах по ВАШ, утомляемости, выраженности и длительности утренней скованности. К концу 1-го месяца терапии наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия, к 3-му месяцу — терапия метотрексатом. К 6-му месяцу лечения высокоэффективны были оба вида базисной терапии, а также наблюдалось достоверное уменьшение кожного индекса PASI.
Эволюция прогрессирующей стадии псориаза в стационарную, купирование кожного синдрома наблюдались в обеих группах пациентов, получающих болезнь-модифицирующие препараты (p < 0,05), что соответствует данным литературы [7, 9, 11].
Имеются работы, посвященные изучению эффективности комбинированной терапии ПсА базисными препаратами с включением метотрексата. G. Provenzano и соавт. [20] оценивали эффективность комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом в низких дозах у больных, ранее не отвечавших на монотерапию метотрексатом, комбинированную терапию метотрексатом и сульфасалазином, метотрексатом и циклоспорином. Исследователи наблюдали улучшение ACR 20 у 50% больных через 10 недель лечения и у 83,3% больных к 26-й неделе терапии. Клинический эффект на уровне ACR 70 регистрировался у 25% через 2,5 месяца и у 33,3% пациентов к 6-му месяцу лечения. В исследовании О. В. Симоновой, Б. Ф. Немцова [21] эффективность комбинированной терапии проспидином и метотрексатом по ACR 20 была более высокой уже на стационарном этапе (85,7%) и в процессе поддерживающей терапии (88%).
Возможности метода оценки КЖ как критерия эффективности лечения у больных ПсА используются зарубежными и отечественными авторами [21–24]. В данном исследовании изучены показатели КЖ у больных ПсА и их динамика под влиянием базисной терапии.
Было выявлено, что к 1-му и 3-му месяцу терапии большее улучшение по опроснику SF-36 было достигнуто в группе метотрексата. К концу наблюдения статистически значимое улучшение по большинству показателей наблюдалось в обеих группах пациентов, что косвенно указывает на полноту клинического эффекта. Показатель HAQ к 6-му месяцу наблюдения улучшался в обеих группах пациентов.
Таким образом, комбинированная терапия базисными препаратами метотрексатом и сульфасалазином приводит к клиническому улучшению по критериям ACR 20 у большинства больных ПсА (80% пациентов), уменьшает индекс тяжести псориаза (p < 0,05), оказывает положительное влияние на КЖ больных, причем максимальное улучшение показателей происходит к 6-му месяцу терапии (p < 0,05). Однако в нашем исследовании она не превышает по эффективности монотерапию метотрексатом, но чаще требует отмены препаратов (p < 0,05). Это может быть связано с более тяжелым течением заболевания в группе пациентов, получающих метотрексат + сульфасалазин. Следовательно, комбинированная терапия может быть рекомендована больным ПсА с предшествующей недостаточной эффективностью монотерапии метотрексатом или непереносимостью более высоких доз метотрексата.
Литература
Lindqvist U. R., Alenius G. M., Husmark T. et al. The Swedish early psoriatic arthritis register — 2-year followup: a comparison with early rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2008. Vol. 35. № 4. P. 668–673.
Rahman P. Current Challenges in the Genetics of Psoriatic Arthritis: A Report from the GRAPPA 2009 Annual Meeting // J. Rheumatol. 2011. Vol. 38. № 3. P. 564–566 (217).
Sokoll K. B., Helliwell P. S. Comparison of disability and quality of life in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis // J. Rheumatol. 2001. Vol. 28. P. 1842–1846.
Бaдокин В. В., Корсакова Ю. Л. Интенсивная терапия псориатического артрита. I. Влияние на основные синдромы заболевания // Научно-практическая ревматология. 2006. № 4. С. 70–79.
McHugh N. J., Balachrishnan C., Jones S. M. Progression of peripheral joint disease in psoriatic arthritis: a 5-yr prospective study // Rheumatology. 2003. Vol. 42. P. 778–783.
Ritchlin C. T., Kavanaugh A., Gladman D. D. Treatment recommendations for psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. № 9. P. 1387–1394.
Бадокин В. В. Клиника и диагностика псориатического артрита. В кн. Псориаз и псориатический артрит / Под ред. В. А. Молочкова. М.: Товарищество науч. изданий КМК. Авторская академия. 2007. С. 197–276.
Шостак Н. А., Клименко А. А. Современные подходы к диагностике и лечению псориатического артрита // Тер. архив. 2008. Т. 80. № 10. С. 82–87.
Ceponis A., Kavanaugh A. Use of methotrexate in patients with psoriatic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2010. Vol. 28 (Suppl 61). P. 132–137.
Malesci D., Tirri R., Buono R., LaMontagna G. Leflunomide of psoriatic arthritis: a retrospective study of discontinuation rate in daily clinical practice compared with methotrexate // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. Vol. 25. № 6. P. 881–884.
Marquerie L., Flipo R. M., Grardel B. et al. Use of disease-modifying antirheumatic drugs in patients with psoriatic arthritis // Rev. Rheum. 2002. Vol. 69. P. 498–504.
Бaдокин В. В. Современная терапия псориатического артрита // Consilium medicum. 2005. Т. 3. № 7. С. 181–188.
Braun J. Therapy of spondyloarthritides // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. Vol. 649. P. 133–147.
Nash P., Clegg D. O. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64 (Suppl. 2). P. 74–77.
Clegg D. O., Reda D. J., Mejias E. et al. Comparison of sulfasalazin and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study // Arthr. Rheum. 1996. Vol. 39. № 12. P. 2013–2020.
Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — современные рекомендации // Врач. 2007. № 1. С. 38–42.
Насонов Е. Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. М.: Филоматис, 2005. 196 с.
Бадокин В. В., Корсакова Ю. Л, Барскова В. Г. и др. Терапия псориатического артрита инфликсимабом // Современная ревматология. 2009. № 1. С. 29–34.
Taylor W., Gladman D., Helliwell P. et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. P. 2665–2673.
Provenzano G., Termini A., Le Moli C. et al. Efficcy of infliximab in psoriatic arthritis resistant to treatment with disease modifying antirheumatic drugs: an open pilot study // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. P. 4–9.
Симонова О. В., Немцов Б. Ф. Комбинированное лечение проспидином и метотрексатом больных псориатическим артритом // Тер. архив. 2005. Т. 77. № 8. С. 60–64.
Пчелинцева О. А., Коротаева Т. В., Корсакова Ю. Л. и др. Эффективность и переносимость лефлуномида при псориатическом артрите // Рус. мед. журнал. 2006. Т. 14. № 25. С. 1852–1858.
Cantini F., Niccoli L., Nannini C. et al. Frequency and duration of clinical remission in patients with peripheral psoriatic arthritis requiring second-line drugs // Rheumatology (Oxford). 2008. Vol. 47. P. 872–876.
Gladman D., Mease P., Ritchlin Ch. et al. Adalimumab for Long-Term Treatment of Psoriatic Arthritis. Forty-Eight Wek Data From the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial // Arthr. Rheum. 2007. Vol. 56 (2). P. 476–478.
О. Г. Филимонова1, кандидат медицинских наук
О. В. Симонова, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО КГМА МЗ РФ, Киров
1 Контактная информация: fioks24@mail.ru