Una esperanzadora tecnología molecular llamada CRISPR
Hace unos 15 años, dos investigadoras científicas –la estadounidense Jennifer Doudna (UC-Berkeley) y la francesa Emmanuelle Charpentier (Universidad Umea)– coinventaron una tecnología capaz de modificar el ADN de cualquier ser viviente y, así, cambiar su secuencia.
Mediante reacciones programadas, es posible modificar el ADN, por ejemplo, para eliminar mutaciones dañinas que causan enfermedades hereditarias. Ambas científicas recibieron el Premio Nobel de Química en 2020 por este brillante invento.
Sin embargo, parecía un sueño distante llegar a ver esta tecnología molecular, conocida por el acrónimo CRISPR (Clustered regularly interspaced palindromic repeats, o CRISPR-CAS9), aplicada a niños con enfermedades genéticas. Es notable que esta tecnología se originara en estudios básicos sobre bacterias realizados por investigadores españoles en Alicante y en la Universidad de Zaragoza.
Es importante entender que el sistema CRISPR está formado por un complejo de proteínas unido a una secuencia de ARN guía. El investigador diseña ese ARN para que determine el sitio exacto del ADN genómico donde debe actuar, de acuerdo con las reglas de apareamiento de Watson y Crick.
Así, las dos investigadoras lograron, mediante una exitosa colaboración, la precisión necesaria para localizar cualquier secuencia específica dentro de un genoma y editarla. Para ello, utilizan largas secuencias de ARN guía que proporcionan un firme anclaje.
Una vez que el ARN guía se une al ADN, los otros componentes del CRISPR cortan esa secuencia para modificarla y repararla. De esta manera, es posible cambiar una letra por otra con precisión, así como quitar o agregar secuencias al genoma. En ratones, el sistema CRISPR ya ha sido probado con mucho éxito para curar mutaciones genéticas letales.
Un gran número de enfermedades genéticas humanas resulta de mutaciones puntuales en genes vitales para la salud. Estas ocurren cuando se elimina o se agrega una sola letra (nucleótido) de la secuencia de ADN, o cuando una de sus cuatro letras es sustituida por otra.
Vale recordar que todos los seres vivientes construyen sus genomas con las mismas cuatro letras (los nucleótidos A, T, C y G), en un lenguaje universal para todos los seres vivos de la Tierra. Los genomas están formados por largas secuencias de ADN en doble hélice, con millones de nucleótidos integrando cada cromosoma.
Como ejemplos de mutaciones puntuales que producen enfermedades están la fenilcetonuria y las que alteran el ciclo de la urea. Estas provocan la acumulación de toxinas en la sangre, lo que es incompatible con la salud.
Algunas mutaciones puntuales producen anemia y otras pueden afectar los sensores del sistema nervioso, como es el caso de la sordera hereditaria dominante en una familia de Cartago, que nuestro grupo en la UCR mapeó hace tres décadas. Esta sordera resulta del cambio de una G por una T en el cromosoma 5 de los afectados, ausente en todos los hermanos oyentes.
El problema siempre ha sido cómo hacer llegar el complejo CRISPR al interior de las células, hasta el núcleo mismo, donde se encuentran los cromosomas. Idealmente, CRISPR podría microinyectarse en un óvulo o un embrión, como se hace en ratones, pero esto es éticamente inaceptable en humanos.
Sin embargo, hace solo unas semanas, un grupo de científicos del Hospital de Niños de Philadelphia (Penn. Medical Team), en Estados Unidos, reportó en el New England Journal of Medicine el tratamiento exitoso de un bebé de seis meses con una mutación puntual en un gen llamado CPS1, cuya proteína funcional evita la acumulación de amoníaco en la sangre. Esta acumulación causa una enfermedad severa en los niños. Actualmente, la única opción disponible para este daño genético es el trasplante de hígado de un donador compatible.
Según reporta el Penn. Medical Team, el niño KJ recibió, a los seis meses de edad, una sola dosis intravenosa de lípidos con nanopartículas cargadas con los componentes del sistema CRISPR. Por los resultados, un mes después de la transfusión, parece que las nanopartículas han penetrado en muchos hepatocitos y han permitido que CRISPR corrija in vivo la mutación puntual.
Por tanto, estas células están produciendo la proteína CPS1 funcional luego de que la mutación puntual fuera corregida, lo que ha mejorado el estado de salud de KJ. Evidentemente, se vigilará con diligencia la evolución de su salud.
¿Será suficiente una sola inoculación? ¿Será este el inicio de muchas otras sanaciones similares? Solo buenos deseos podemos desearle al niño KJ.
¿Qué futuro nos espera en este siglo XXI con la genética molecular? ¿Cómo evolucionarán la medicina, la genética y la novedosa epigenética? Todo indica que veremos grandes avances con la tecnología CRISPR en los próximos años, que, junto con la IA, la robótica y la computación cuántica, auguran sorprendentes inventos y descubrimientos.
El consenso es que debemos regular estos inventos de la ciencia para vigilar su aplicación. ¿Qué piensa usted?
Pedro León Azofeifa es biólogo molecular jubilado de la Escuela de Medicina de la UCR.