Maladies auto-immunes : l’espoir d’un nouveau traitement, par le Pr Alain Fischer
Les maladies auto-immunes consistent en une réponse immunitaire anormale dirigée contre un constituant du corps. En gros, le système immunitaire se trompe de cible : au lieu de reconnaître uniquement les microbes pathogènes, il s’attaque à nous-même. Il existe plus de 80 maladies auto-immunes, comme le lupus ou la sclérose en plaques. Elles affectent entre 5 à 10 % de la population et représentent la troisième cause de maladies chroniques. A ce jour, on ne dispose pas de traitement curatif, malgré d’importants progrès dans la compréhension des mécanismes en jeu. Les médicaments immunosuppresseurs permettent souvent de contrôler les poussées mais plus difficilement de prévenir les rechutes.
Une classe de globules blancs, les lymphocytes B, est responsable de la production des anticorps, dont les auto-anticorps (reconnaissant des molécules du soi) impliqués dans le mécanisme de beaucoup de ces maladies auto-immunes. De ce fait, depuis une vingtaine d’années, on utilise comme traitement des anticorps monoclonaux reconnaissant une molécule présente en surface des lymphocytes B pour essayer de les éliminer, en particulier ceux qui produisent les auto-anticorps. Des résultats ont été obtenus, mais ils sont inconstants. Ils doivent parfois être répétés du fait de reprises de la maladie et ils exposent à des risques infectieux liés à la destruction des lymphocytes B producteurs d’anticorps "utiles", ce traitement ne pouvant discriminer les lymphocytes B nuisibles de ceux nécessaires pour combattre un microbe pathogène.
Entre-temps a émergé l’idée de traiter des cancers par une immunothérapie consistant à provoquer la destruction des cellules cancéreuses par les propres lymphocytes du patient, ceux capables de tuer les cellules cancéreuses (les lymphocytes T). Pour cela, ils sont modifiés génétiquement pour qu’ils reconnaissent une molécule cible à la surface des cellules cancéreuses. Il s’agit des CAR-T (pour "chimeric antigen receptor T"), utilisés avec un certain succès pour traiter des cancers… des lymphocytes B (leucémies, lymphomes et myélome).
Bonne nouvelle
Il y a maintenant environ quatre ans, des médecins allemands ont eu l’idée d’appliquer cette technique pour éliminer les lymphocytes B au cours de maladies auto-immunes. Bien sûr, ce traitement n’est à nouveau pas spécifique aux seuls lymphocytes B auto-immunes. Mais les résultats obtenus lors d’études pilotes se sont avérés très prometteurs, combinant efficacité et sécurité. Cette méthode a permis d’induire des rémissions complètes de maladies auto-immunes telles que lupus, dermatomyosite, sclérodermie ou myasthénie chez quelques dizaines de patients atteints de formes graves, avec un recul dépassant trois ans pour les premiers cas.
La plupart de ces patients ne reçoivent plus de médicament immunosuppresseur, résultat jamais atteint au préalable ! La bonne surprise fut d’observer que ces traitements étaient globalement bien tolérés, mieux que l’injection de CAR-T dans le cas de cancer, et n’induisaient pas de déficit durable de la production des (bons) anticorps. Ces résultats suscitent aujourd’hui beaucoup d’espoir, bien qu’il faille en attendre confirmation et observer les effets à long terme. Pourquoi ce traitement serait-il plus efficace que l’injection d’anticorps ? Il y a sans doute deux explications : la molécule ciblée est présente sur un plus grand nombre de lymphocytes B, dont certains activement impliqués dans la production des autoanticorps ; par ailleurs, les cellules CAR-T pénètrent mieux dans les tissus que les anticorps.
Au-delà de la nécessaire confirmation des résultats par de nouvelles études cliniques, il faut aussi prendre conscience du fait qu’il s’agit d’une approche lourde : elle implique le prélèvement sanguin des lymphocytes, leur modification génétique et leur culture, puis leur réinjection aux patients. Des stratégies visant à simplifier cette procédure, comme l’utilisation universelle de cellules allogéniques (donc ne provenant pas du patient) ou la modification génétique in vivo des lymphocytes T, ou mieux encore de CAR-T ciblant sélectivement les lymphocytes B pathologiques, sont à l’étude. En tous les cas, nous sommes face à une potentielle vraie avancée médicale susceptible, si elle se confirme, de modifier sensiblement la prise en charge des formes sévères de maladies auto-immunes.
Alain Fischer est professeur émérite au Collège de France et cofondateur de l’Institut des maladies génétiques (Imagine).