Микробиота кишечника и рассеянный склероз

Микробиота кишечника и его изменение может привести к воспалительной активации иммунной системы. Фактически, комменсальные микроорганизмы могут стимулировать как регуляторные (Th2), так и воспалительные реакции (Th1 или Th17). На развитие РС влияют как генетические, так и экологические факторы. Недавние исследования показали, что изменение комменсальной микробиоты действует как патогенный фактор риска для окружающей среды. Он управляет адаптивным и врожденным иммунным ответом на воспалительные процессы, характерные для многих заболеваний, таких как РС.

Kadowaki et al. провели исследование, касающееся вовлечения кишечной микробиоты в РС. Исследователи заметили, что микробиота кишечника влияет на взаимодействие между Т-клеточным CC хемокиновым рецептором типа 9 (CCR9) и его хемокином-лигандом (CCL25). Это взаимодействие играет роль в развитии Т-клеток и иммунитета в эпителии тонкой кишки. Уменьшение функциональности CCR9 наблюдалось у пациентов с RRMS и вторично-прогрессирующим РС (SPMS). CCR9 ^+, экспрессируемый Т-клетками, активируется CD4 ⁺ Т-клетками. Блокада взаимодействия CCR9 – CCL25 определяет снижение CCR9 ⁺ CD4 ^+.Т-клетки периферической крови. Действительно, в этом исследовании частота этих клеток снижена у пациентов с SP-MS. Чтобы определить, влияет ли кишечная микробиота на CCR9 ⁺ T (Tm) -клетки памяти, CD4 ⁺ Tm-клетки были проанализированы в периферической крови мышей C57BL / 6G, содержащихся в условиях, свободных от специфических патогенов (SPF), и в C57BL / 6. N мышей без микробов. Частота CCR9 ⁺ Tm-клеток снизилась у мышей, свободных от микробов. Впоследствии мышей SPF лечили смесью антибиотиков, способных регулировать их кишечную микробиоту. Антибиотикотерапия индуцировала увеличение количества клеток CCR9 ⁺ Tm у мышей SPF. Эти результаты подтвердили влияние микробиоты кишечника на CCR9 ^+.ТМ клетки. Кроме того, для дальнейшего понимания участия CCR9 ⁺ Tm-клеток в РС, EAE индуцировали у мышей дикого типа и впоследствии лечили краткосрочными антибиотиками. Лечение антибиотиками вызывало увеличение CCR9 ⁺ Tm-клеток и приводило к значительному снижению тяжести EAE. Этот результат показывает, что изменение системы иммунной системы кишечника, вызванное дисбактериозом, может быть вовлечено в патогенез рассеянного склероза. В заключение, эти данные позволяют предположить, что CCR9 ⁺ Tm-клетки можно рассматривать как потенциальный диагностический маркер для лечения РС.

Исследование, проведенное Cosorich et al. сравнили микробиоту пациентов с РР-РС со здоровыми людьми. Секвенирование 16 S рибосомной РНК микробиоты, выделенной из тканей тонкого кишечника, показало увеличение филума Firmicutes и уменьшение филума Bacteroidetes у пациентов с РС в фазе рецидива по сравнению со здоровыми субъектами и по сравнению с пациентами с РС в ремиттирующей фазе. Кроме того, было обнаружено уменьшение Prevotella и увеличение Streptococcus mitis ( S. mitis ) и Streptococcus oralis . Prevotella производит противовоспалительный метаболит пропионат; другие исследования демонстрируют это снижение у пациентов с РС по сравнению со здоровыми людьми. Снижение уровня Prevotella у пациентов с РР-РС связано с увеличением количества клеток Th17 и активностью заболевания. Даже S. mitis способен индуцировать дифференцировку клеток Th17, и он участвует в клеточно-опосредованном повреждении тканей аутоиммунитета. Таким образом, это исследование демонстрирует, что микробиота напрямую участвует в патогенезе рассеянного склероза, регулируя распространение Th17 на уровне кишечника.

Мияке и соавт наблюдали уменьшение рода Clostridium (кластер Clostridia XIV и IV) у пациентов с RRMS по сравнению со здоровыми субъектами. Уменьшение этой микробной популяции определяет снижение производства короткоцепочечных жирных кислот. Таким образом, Clostridium отвечают за производство регуляторных Т – клеток (Treg) в периферийных отделениях и увеличение противовоспалительного цитокина IL-10. В исследовании, проведенном Chen et al., Firmicutes (роды , такие как Blautia и Dorea ) и Bacteroidetes ( Pedobacteria и Flavobacterium) показали более высокое присутствие у пациентов с РС по сравнению со здоровым контролем. Вместо этого такие виды Bacteroidetes, как Parabacteroides , Bacteroides и Prevotella, показали меньшее присутствие. Bacteroidetes commensals ответственны за продукцию Lipid 654, Toll-подобного лиганда рецептора (TLR) -2. Уровни липида 654 были значительно снижены в образцах сыворотки от пациентов с РС по сравнению со здоровыми субъектами и по сравнению с пациентами с болезнью Альцгеймера. Некоторые исследователи предположили, что Lipid 654 участвует в активации и регуляции иммунных реакций, поддерживая определенный уровень передачи сигналов TLR-2 и IFN-β.

Наряду с уменьшением родов Bacteroidetes также наблюдалось снижение Adlercreutzia у пациентов с RRMS. Adlercreutzia может влиять на противовоспалительные реакции в результате их связи с метаболизмом фитоэстрогенов. Фитоэстрогены – это молекулы растительного происхождения с химической структурой и биологической активностью, аналогичной эстрогену. Основными источниками этих соединений являются бобовые (особенно соя), многие фрукты, цельнозерновые и другие овощи. Бактерии, такие как Aldercreutzia , через β-глюкозидазу несут ответственность за превращение фитоэстрогенов в мономеры. У пациентов с RRMS снижение Adlercreutziaснижает способность к преобразованию фитоэстрогенов. Таким образом, уменьшение количества этой бактерии определяет увеличение окислительного стресса и воспалительных цитокинов, таких как хемо-привлекающие белки-1 и интерлейкин-6, которые обычно повышены при РС. Следовательно, увеличение Adlercreutzia у пациентов с RRMS может определять уменьшение воспалительного состояния и, следовательно, задержку прогрессирования заболевания.

В исследовании, проведенном Jangi et al., у пациентов с рассеянным склерозом наблюдалось повышение уровня Methanobrevibacter (тип Euryarchaeota) и Akkermansia (тип Verrucomicrobia) и снижение уровня Butyricimonas . Methanobrevibacter участвует в воспалительных процессах в результате своей способности привлекать воспалительные клетки и дендритные клетки человека. Methanobrevibacter распространяется в слизистой оболочке кишечника в соответствии с лимфоидными областями, поэтому, по-видимому, он связан с различными воспалительными заболеваниями кишечника. Кроме того, в пилотном исследовании, проведенном на педиатрических пациентах с РС, было замечено, что колонизация метанобревибактером приводит к более короткому времени до рецидива, тем самым демонстрируя взаимодействие между кишечной микробиотой и РС. Akkermansia участвует в превращении муцина в короткоцепочечные жирные кислоты, которые могут опосредовать иммунорегуляторные эффекты. Более того, Аккермансия может проявлять провоспалительную активность, связанную с его способностью разлагать слизь. Этот механизм вызывает повреждение кишечного барьера и увеличивает подверженность резидентных иммунных клеток микробным антигенам, Провоспалительное действие Akkermansia также может быть связано с активацией генов, участвующих в презентации антигена, в передаче сигналов B- и T-клеточных рецепторов и в активации каскадов комплемента и коагуляции. Род Butyricimonas продуцирует бутират, короткоцепочечную жирную кислоту, которая индуцирует регуляторные Т-клетки. Многочисленные аутоиммунные и воспалительные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника, показали снижение продуцентов бутирата. Уменьшение содержания бутирата в толстой кишке может нарушить барьерную функцию и вызвать воспаление. Чеканавичуте и др. подчеркнул снижение численности Parabacteroides distasonisу пациентов с RR-MS по сравнению со здоровым контролем. Эти данные предполагают, что Parabacteroides может быть полезным комменсальным организмом и играть защитную роль при RR-MS.

Более того, некоторые исследования сообщают о повышенных уровнях Proteobacteria. О большем количестве Proteobacteria также сообщалось при других аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника. Увеличение этой бактериальной популяции при большем количестве аутоиммунных заболеваний предполагает, что Proteobacteria могут вносить вклад в аутоиммунные заболевания, способствуя провоспалительным ответам.

Все эти исследования подтверждают, что характерный дисбактериоз кишечника постоянно присутствует во время клинического течения РС (см.Таблица 1). Следовательно, это говорит о связи между обострением заболевания и комменсальной микробиотой.

Таблица 1.

Различия в некоторых микробных популяциях у больных РС и здоровых людей. В таблице показано увеличение (↑) или снижение (↓) бактериальных родов в микробиоте кишечника пациентов с РС.

Диета и микробиота кишечника при рассеянном склерозе

Этиология рассеянного склероза зависит от гетерогенных факторов, как генетических, так и экологических, которые определяют риск заболевания. Привычки питания, образ жизни и некоторые факторы окружающей среды могут влиять на течение этого заболевания. Сегодня существование прямой связи между диетой, кишечной микробиотой и РС является предметом многих исследований (см. Таблица 2). Диета может влиять на состав кишечной бактериальной флоры и косвенно способствовать развитию аутоиммунных воспалительных заболеваний, таких как РС. Ожирение является фактором риска, и недавние многочисленные исследования показали, что это увеличивает риск развития рассеянного склероза, особенно у детей и подростков. Важное исследование, проведенное Turnbaugh et al. ⁵²показывает, как изменяется микробиота кишечника у субъектов с ожирением и субъектов с нормальным весом. 

Результаты этого исследования показали, что микробиота пациентов с ожирением была обогащена Firmicutes и Actinobacteria, что обычно встречается и у пациентов с РС. Более того, как и у пациентов с РС, по сравнению с субъектами с нормальной массой тела, у людей с ожирением было меньше присутствующих бактероидов. Этот тип отвечает за производство короткоцепочечных жирных кислот, способных противодействовать воспалению за счет защитной экспансии регуляторных Т-клеток, Следовательно, их уменьшение у тучных субъектов, как и у пациентов с РС, приводит к большей предрасположенности к воспалительным процессам. 

В заключение, измененная микробиота кишечника показывает большее присутствие патогенных Firmicutes по сравнению с Bacteroidetes, что приводит к нарушению микробного баланса между микробиотой и хозяином. Это состояние способствует легкой эндотоксемии, которая способствует хроническому и системному воспалению кишечника и увеличивает риск иммуно-опосредованных заболеваний, таких как РС.

В метааналитическом исследовании, проведенном Liu et al, включая два когортных исследования и три исследования случай-контроль, была оценена взаимосвязь между ожирением и повышенным риском рассеянного склероза. Результаты подтвердили, что избыточный вес и ожирение являются факторами, которые могут изменять кишечную микробиоту и способствовать нейровоспалению, увеличивая риск РС. Кроме того, в этом исследовании авторы наблюдали статистически значимую связь между ожирением и повышенным риском рассеянного склероза у женщин. С другой стороны, между ожирением и рассеянным склерозом в подростковом возрасте и у мужчин не наблюдалось значимых ассоциаций. Оучи и др. увидел, что хроническое воспаление, характерное для РС, может быть связано с жировыми отложениями, потому что адипоциты способны секретировать TNF-α, IL-6 и лептин. Более того, у людей с ожирением более высокие концентрации лептина в жировой ткани связаны с увеличением процентного содержания жира в организме. Лептин представляет собой плейотропный цитокин, который служит для регулирования аппетита и оказывает влияние на активацию и миграцию нейтрофилов, макрофагов и моноцитов. Повышение лептина на ранних стадиях РС ведет к снижению регуляторных T-клеток и увеличению эффекторных T-клеток, сдвигая фенотип в сторону провоспалительного ответа, типичного для аутоиммунных ответов.

Еще один интересный факт – взаимосвязь между процентным содержанием жира в организме и уровнями 25-гидроксивитамина D3 [25- (OH) -D3], который является биологически неактивной формой хранения витамина D. В исследовании (одобренном институциональным обзором) Гарвардской школы общественного здравоохранения и Исследовательского института Уолтера Рида (Munger et al. было замечено, что субъекты с ожирением часто имеют низкий уровень этого метаболита и поэтому более подвержены риску рассеянного склероза. В частности, среди исследованного белого населения риск РС значительно снижался с увеличением уровня 25- (OH) -D. Напротив, в популяции чернокожих и латиноамериканцев, у которых уровень 25- (ОН) -D был ниже, чем у белых, не было обнаружено значительной связи между риском витамина D и РС. Кроме того, оказывается, что уровни 25- (OH) -D в позднем подростковом возрасте особенно важны до 20 лет, поскольку они могут обеспечить защиту от рассеянного склероза.

Дефицит витамина D является потенциальным фактором риска РС. Идентификация этих факторов риска в качестве потенциальных целей терапии может дать возможность улучшить текущие методы лечения, используемые при РС. Известно, что распределение распространенности рассеянного склероза зависит от географической широты, что связано как с интенсивностью солнечного света, так и с уровнем витамина D в сыворотке. Витамин D является мощной иммуномодулирующей молекулой и играет роль в нескольких иммунных процессах как в врожденной, так и в адаптивной иммунной системе. Он также показывает прямые и косвенные эффекты на Т-клетки. Было замечено, что риск развития рассеянного склероза коррелирует с уровнями 25- (OH) -D в сыворотке, Крупные интервенционные рандомизированные клинические испытания в США и Европе оценивают добавление витамина D для снижения риска рецидива рассеянного склероза.

Исследование диеты, проведенное Riccio et al. показывает, что диетическое вмешательство может быть особенно важным для пациентов с PPMS, а также может иметь значение в качестве дополнительного лечения у пациентов с RRMS, получавших IFN-β. Некоторые пациенты придерживались низкокалорийного режима питания с витамином D, в то время как другие пациенты получали пищевые добавки, такие как рыбий жир, липоевая кислота и поливитаминный комплекс в дополнение к витамину. Результаты этого исследования показывают, что диетическое вмешательство, основанное на полу-вегетарианской и низкокалорийной диете и прием витамина D3, может способствовать уменьшению хронического воспаления, которое является общей чертой рассеянного склероза. В частности, было замечено, что добавление рыбьего жира было достаточным для увеличения отношения эйкозапентановая кислота + докозексаеновая кислота / арахидоновая кислота (n-3 / n-6 полиненасыщенные жирные кислоты) до почти удовлетворительного уровня уже после 3 месяцев лечения. Эти результаты показывают, что правильного режима питания может быть достаточно для увеличения соотношения эйкозапентановая кислота + докозексаеновая кислота / арахидоновая кислота, потенциально улучшая воспалительный статус пациентов. Что касается витамина D3, теперь известно, что он также является иммуномодулирующим и противовоспалительным средством, и установлено, что у пациентов с рассеянным склерозом и другими хроническими воспалительными заболеваниями низкий уровень витамина D3. 

Эти результаты показывают, что правильного режима питания может быть достаточно для увеличения соотношения эйкозапентановая кислота + докозексаеновая кислота / арахидоновая кислота, потенциально улучшая воспалительный статус пациентов. Что касается витамина D3, теперь известно, что он также является иммуномодулирующим и противовоспалительным агентом, и установлено, что у пациентов с РС и другими хроническими воспалительными заболеваниями низкий уровень витамина D3. Эти результаты показывают, что правильного режима питания может быть достаточно для увеличения соотношения эйкозапентановая кислота + докозексаеновая кислота / арахидоновая кислота, потенциально улучшая воспалительный статус пациентов. Что касается витамина D3, теперь известно, что он также является иммуномодулирующим и противовоспалительным агентом, и установлено, что у пациентов с РС и другими хроническими воспалительными заболеваниями низкий уровень витамина D3. Результаты показали более высокую концентрацию [25- (OH) -D3] у пациентов с RRMS, получавших витамин D и другие добавки, чем у пациентов, которым не давали ни витамин D, ни добавки. В этом исследовании противовоспалительная эффективность комбинированной терапии, витамина D, диеты и пищевых добавок способствовала улучшению воспалительного состояния.

Кроме того, витамин D, по-видимому, способен ингибировать продукцию IFN-γ. Более того, он участвует в регуляции гомеостаза желудочно-кишечного тракта, активируя врожденные иммунные ответы и индуцируя регуляторные Т-клетки. Витамин D также участвует в поддержании здорового состава кишечной микробиоты и способствует целостности эпителиальных клеток. Витамин D считается мощным антиоксидантом, противодействующим образованию свободных радикалов через синтазу оксида азота и гамма-глутамилтранспептидазу. Наконец, он также, по-видимому, участвует в развитии мозга, регулируя уровень нейротрофических факторов. Следовательно, прием витамина D3 может улучшить течение болезни.

Кроме того, РС чаще встречается в западных странах, и различия в рационе питания могут способствовать такому географическому распространению. Несколько исследований эффекта вестернизованной диеты было проведено на мышах с EAE. Было замечено , что с высоким содержанием жира диеты у мышей определяет изменения в микрофлоры кишечника, с последующим увеличением в плазме свободных жирных кислот, что индуцирует окислительный стресс и про-воспалительных реакций, в результате чего большую тяжесть заболевания.

Cignarella et al. провели исследование, касающееся влияния Короткое голодание (IF) на модели EAE на животных и у пациентов с РС. Короткое голодание изменил микробиоту кишечника на животной модели EAE, что привело к увеличению количества и обогащению бактерий семейств Lactobacillaceae, Bacteroidaceae и Prevotellaceae. Богатство кишечной микробиоты коррелировало с уровнями лептина и включало увеличение образования кетонов и метаболизма глутатиона, улучшая антиоксидантные пути. Кроме того, Короткое голодание приводил к уменьшению IL-17-продуцирующих T-клеток и увеличению количества регуляторных T-клеток в собственной пластинке кишечника, модулируя таким образом системные иммунные ответы. Это состояние привело к уменьшению воспаления, демиелинизации и повреждения аксонов.

На основании результатов, полученных с использованием Короткое голодание на мышиных моделях ЕАЕ, было проведено небольшое рандомизированное контролируемое пилотное исследование для изучения влияния Короткое голодание на клинические и лабораторные показатели у пациентов с RRMS. После 15 дней Короткое голодание у пациентов наблюдалось улучшение шкалы инвалидности по заболеванию. Кроме того, на 15-й день наблюдалось значительное снижение уровня лептина и повышение уровня адипонектина. Образцы стула собирали у пациентов с РС, в контрольной группе и в группах ПФ на исходном уровне и через 15 дней ПФ. Аналогичные изменения наблюдались в четырех рассмотренных типах по сравнению с изменениями в относительной численности типов у мышей и у пациентов с RRMS, подвергнутых Короткое голодание. Следовательно, Короткое голодание обладает мощным иммуномодулирующим действием, частично опосредованным кишечным микробиомом.

В заключение, бактериальное разнообразие способствует здоровой микробиоте. Все эти исследования показывают, что диета может быть полезным инструментом для улучшения течения рассеянного склероза за счет изменения микробиоты кишечника.

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6923550/